[发明专利]丹参酮ⅡA衍生物作为MAGL(单酰甘油酯酶)抑制剂的用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及丹参酮IIA衍生物(I)和(II)的医药用途。药理实验表明本发明化合物具有较强的单酰甘油酯酶抑制活性和良好的镇痛活性。本发明化合物非常有希望用于开发基于单酰甘油酯酶抑制剂的临床使用的新颖的镇痛药物。

技术领域

本发明设计医药技术领域，尤其涉及丹参酮II A衍生物的医药新用途，具体涉及丹参酮II A衍生物作为MAGL(单酰甘油酯酶)抑制剂在治疗疼痛中的应用。

背景技术

疼痛特别是一些由慢性病变引起的慢性疼痛的治疗困扰着医药学研究工作者，目前主流的抑制疼痛的药物如下：①阿片类如吗啡，这类药物可以作用于一些尖锐的外伤疼痛，对慢性外伤性疼痛，肌肉骨髓疼痛作用不佳，另外长期使用引起的患者耐受性和依赖性。②非甾体类抗炎药如阿司匹林，长期服用这类药物易引起严重的胃肠道副作用，该药物对慢性疼痛急性加重效果较好。③改善精神活动的药物如阿米替林，可以通过增加兴奋性递质的释放起到镇痛的作用，但是只限于伴有抑郁的相关疼痛。因此可以看出临床使用的镇痛药物存在着各种问题，而且大多情况下对慢性疼痛疗效较差或没有疗效，开发新型的低毒高效镇痛(特别是慢性疼痛)药物仍然具有巨大的临床意义。

单酰基甘油酯酶(MAGL)是丝氨酸水解酶超家族成员之一，能够作用于内源性大麻素系统，降解内源性大麻素2-花生四烯酸甘油酯(2-AG)，是内源性大麻素系统中的关键酶。2-AG的升高可以调控体内多种生理活动。单酰甘油酯酶(MAGL)抑制剂可以抑制体内2-AG的降解，间接激活CB1和CB2受体，起到消除疼痛的作用。动物实验已经证实MAGL抑制剂剂可以在小鼠醋酸扭体实验中表现较好的镇痛活性。因此开发MAGL抑制剂有希望得到临床上有效安全的镇痛药物。

丹参酮II A是从中药植物丹参的根中提取的含量最多菲醌结构化合物，分子式为C₁₉H₂₀O₃多用于心绞痛的治疗，改善胸闷缺血引起的心肌代谢紊乱，丹参酮II A磺酸钠作为临床药物用于心绞痛的治疗。在皮肤病方面，可以用于痤疮的治疗。有关研究还表明丹参酮II A可以诱导多种癌细胞凋亡，其中包括乳腺癌细胞，胃癌细胞，结肠癌细胞，前列腺癌细胞，肺癌细胞。另外可以诱导分化白血病细胞。但是丹参酮II A生物利用度较低，本发明以丹参酮II A作为先导化合物，测试了丹参酮II A以及其衍生物单酰甘油酯酶的抑制作用，并且证实了丹参酮II A衍生物具有镇痛作用，因此以丹参酮II A为先导开发新的镇痛药物具有很高的应用价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种丹参酮II A衍生物作为单酰甘油酯酶抑制剂，用于开发新型镇痛药物的应用。

本发明测试了丹参酮II A和15个丹参酮II A衍生物单酰甘油酯酶(MAGL)抑制活性。

本发明根据单酰甘油酯酶试剂盒的测试说明书，按照其要求配置了浓度为2.5μM、500nM、100nM、20nM、4nM五个浓度梯度乙醇溶液的化合物浓度，用酶标仪测试他们对单酰甘油脂肪酶的抑制率，并计算它们对于酶的抑制率达到50％的化合物浓度。

本发明实验药效学测试以小鼠的醋酸扭体实验为模型，以吗啡作为阳性对照测试了其中酶抑制活性最好的化合物的疼痛抑制作用，发现magl-5，Magl-8和Magl-13都表现很强的疼痛抑制作用。

本发明的新颖之处和优点在于：

1)丹参酮II A衍生物作为单酰甘油酯酶抑制剂以及其镇痛活性第一次报道；

2)丹参酮II A原料便宜易得有利于新药的规模化生产；

3)丹参酮II A为传统中药成分，经过了长时间临床使用，安全性高。

附图说明