[发明专利]一种化合物、毒蕈碱M受体拮抗剂、组合物及应用

说明书

技术领域

本发明属于天然药物活性成分作用机制的发现及应用领域，具体涉及一种解痉活性成分的解痉作用机制及其用途。

背景技术

唐古特山莨菪Anisodus tanguticus为茄科山莨菪属的植物，是中国的特有植物，藏语称“唐川那保”。分布在中国大陆的甘肃、西藏、云南、青海等地，生长于海拔2,800米至4,200米的地区，一般生长在山坡及草坡阳处，目前尚未由人工引种栽培。作为传统的藏药，藏医用唐古特山莨菪及种子入药，具有麻醉镇痛的作用[1]。关于唐古特山莨菪的化学成分研究鲜有报道，多是托品烷类生物碱如莨菪碱、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱[2]。托品烷类生物碱亦是唐古特山莨菪中一直以来广为人知的药用成分为，1960年祝寿河等用该药材中托品烷类生物碱改善微循环障碍，挽救了大量脑膜炎儿童的生命；山莨菪碱使暴发型流脑的病死率由过去的50％以上降至10％左右[3]。近来报道唐古特山莨菪中化学成分除托品烷类生物碱外，还有一类羟基肉桂酰胺类生物碱，文献中作者报道了这类结构的化合物镇痛活性，其作用靶点为阿片受体[4]。而这类化合物与M毒蕈碱受体的之间的关系未曾报道。

痉挛是临床上常见的疾病，是指肌肉突然做不随意挛缩，俗称抽筋，会令患者突感剧痛，肌肉动作不协调，常见小腿、大腿、手、足、膀胱等痉挛。绞痛在医学上指痉挛性的剧烈疼痛并伴有闷塞的感觉，尤指胸部闷塞性疼痛(心绞痛)，临床常见内脏绞痛(腹绞痛)、心绞痛、肾绞痛、胆绞痛等。痉挛和绞痛多是由肌肉的不正常收缩引起[5]。

毒蕈碱M受体与腺体和平滑肌的收缩和舒张有关，M受体的拮抗剂有舒张平滑肌的作用，临床可用于解痉[6]。如临床用解痉药阿托品，为托品烷类生物碱，用药历史已久，其解痉作用机制即是M受体拮抗作用。然而阿托品由于对腺体、平滑肌、神经系统均有作用，因此在治疗疾病的同时有多种副作用，相对于此，不同结构的M受体拮抗剂的发现，尤其是本身是新化合物的，可能有更小的副作用。本专利即公开了一种已知结构的羟基肉桂酰胺类化合物，与已知的托品烷类生物碱结构差异甚大，研究结果表明该化合物同样有较好的M受体拮抗活性，预示着可能作为一种副作用更小的解痉药物应用于临床。

我们应用高效液相色谱制备色谱系统，选用适合生物碱分离的反相模式[7]和离子交换模式[8,9]，对于唐古特山莨菪中的生物碱进行制备，得到一种羟基肉桂酰胺类化合物。前期研究中我们采用无标记细胞靶点药理学技术建立了毒蕈碱M受体拮抗剂的筛选模型，并应用该模型筛选了唐古特山莨菪中的生物碱一维馏分对毒蕈碱M受体的拮抗活性。本发明用已经建立的M受体拮抗剂的筛选模型进行化合物的筛选，发现此化合物对于M受体有很好的拮抗作用，这与此类化合物已报道的作用靶点不同[4]，可能有比较好的临床应用前景。

参考文献：

[1]王环，沈建伟，张晓峰.山莨菪中4种生物碱含量与海拔关系的研究.中国中药杂志,2002,27(2):151-152

[2]张晓峰等.山莨菪植物体内4种莨菪烷类生物碱含量的变化.西北植物学报,2002,22(3):630-634

[3]祝寿河等.山莨菪碱在暴发型流脑综合治疗中的作用及机理的探讨.中国中西医结合研究会微循环专业委员会第一次学术会,1987.

[4]Long Z et.al.Amide alkaloids from scopolia tangutica.Planta med,2014,80:1124-1130.

[5]张翠平.浅析抗胆碱能药物在急性胆绞痛治疗中的作用.中国保健营养,2013,23(6):3277.

[6]史一鸣,钮因尧,陆阳.M受体及相关选择性药物研究进展.国际药学研究杂志,2009,36(5):355-361.

[7]Zhimou Guo et.al.Polar-copolymerized approach based on horizontal polymerization on silica

surface for preparation of polar-modified stationary phases.Journal of Chromatography A,2010,1217:4555–4560.