[发明专利]一种稳定性好的左旋奥拉西坦注射剂及其制备方法

说明书

一种稳定性好的左旋奥拉西坦注射剂，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：左旋奥拉西坦52%~65%，甘油13%~27%，甘氨酸12%~25%，苯甲醇1%~5%；按照本发明制得的左旋奥拉西坦注射剂灭菌过程中溶液pH基本无变化，成品稳定性好，有效期长，可达到18个月以上，有效期内产品杂质少，其总杂质低于0.38%，产品主药溶解性好，不溶性微粒均小于25μm，患者注射过程中疼痛感降低，患者顺应性好。

技术领域

本发明主要涉及制药技术领域，具体涉及一种稳定性好的左旋奥拉西坦注射剂及其制备方法。

背景技术

奥拉西坦(S-oxiracetam)是一种合成的羟基氨基丁酸(BABOB)环状衍生物，仅用于中枢神经系统，主要分布在大脑皮层、海马，有激活、保护或促进神经细胞的功能恢复，改善智能障碍患者的记忆学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。

该药于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg；胶囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。叶雷等在公开号为CN 103735545A专利中提到左旋奥拉西坦对酒精中毒所致昏迷的促醒作用明显，而右旋奥拉西坦基本没有作用，左旋奥拉西坦的上述促醒效果为消旋奥拉西坦的2倍；左旋奥拉西坦对外伤、麻醉所致昏迷的促醒作用均显著。张峰等在公开号为CN 103599101A的专利中披露左旋奥拉西坦对液压及自由落体所致创伤性脑损伤大鼠学习记忆认知功能障碍均有明显的改善作用，其药效远高于右旋奥拉西坦。且200mg/kg左旋奥拉西坦与400mg/kg奥拉西坦的作用相当。药代动力学研究结果显示：左旋奥拉西坦和右旋奥拉西坦在比格犬体内无明显手性转化。比格犬单次静脉注射给予左旋和2倍剂量的消旋奥拉西坦后血浆中左旋奥拉西坦的主要药动学参数均无明显差异。安全药理、急毒、长毒等试验结果表明，在同等剂量水平下，左旋奥拉西坦与奥拉西坦对受试动物或细胞的毒性无明显差异。上述临床前的研究结果表明，左旋奥拉西坦是奥拉西坦体内发挥药效的主要活性成分，单独使用本品可降低临床使用剂量，降低潜在的毒副反应。

现有左旋奥拉西坦注射剂其主要存在产品灭菌过程中溶液pH变化较大，成品稳定性差、产品主药溶解性不好、注射过程疼痛明显，患者顺应性差等问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定性好、患者顺应性好的左旋奥拉西坦注射剂。

本发明的另一目的在于提供上述左旋奥拉西坦注射剂的制备方法。

本发明的目的是通过如下技术措施实现的：

一种稳定性好的左旋奥拉西坦注射剂，其特征在于，它是以左旋奥拉西坦为原料，再加入一定量的附加剂制得；其中所述附加剂为葡萄糖、氯化钠、甘露醇、甘油、L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的一种或多种。

发明人通过大量实验发现特定的原辅料种类以及特定的用量配比关系、配合制备过程中特定的pH调节剂以及特定的pH，再配合特定工艺步骤，可使得上述左旋奥拉西坦注射剂灭菌过程溶液pH变化较小，产品稳定性好，主药溶解性好，注射过程患者疼痛感减轻，上述注射用的左旋奥拉西坦，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：左旋奥拉西坦52％～65％，甘油13％～27％，甘氨酸12％～25％，苯甲醇1％～5％；将上述原辅料加入配料罐中，随即加入2/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；取浓配液，加入磷酸钠盐缓冲液(精密称取磷酸氢二钠65.697g和磷酸二氢钠2.346g置于1000ml容量瓶中，加入纯化水溶解、稀释定容至刻度，即得)调节pH至6.0～7.0，加入总体积0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可。