[发明专利]含苯并呋喃环的酰腙衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类新化合物及其制备方法与应用；具体是含苯并呋喃环的酰腙衍生物的制备与作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。

背景技术

作为神经氨酸酶抑制剂已上市的抗流感病毒药物主要有扎那米韦(Zanamivir)，奥司米韦(Oseltamivir)和帕拉米韦(Peramivir)。

Duarte等[Bioorg.Med.Chem.，2007，15：2421-2433]合成了含胡椒环的酰腙类化合物，发现其具有较好的抗炎活性。

叶英等[有机化学，2009，29(6)：993-997]将酰腙结构引入吲哚环中，抗菌活性测试表明，吲哚酰腙类化合物对金黄色葡萄球菌的MIC₅₀值和MBC值分别为0.612μg/mL和1.10μg/mL，低于临床所用的抗菌药物利唑胺(1～8μg/mL)、吗啉噁唑酮(1～4μg/mL)和阿米卡星(1.56μg/mL)。

Basu等[Journal of Virology，2009，83(4)：1881-1891]报道了化合物NSC125044的抗流感病毒活性。Duarte等[Bioorg.Med.Chem.，2012，20：487-497]在此基础上合成了一系列2-羟基苯甲酰腙化合物，发现它们都具有一定的抗流感病毒活性。

Barman等[Eur.J.Med.Chem.，2014，71：81-90]合成了一系列含萘环的酰腙衍生物，并测试其对甲型流感病毒的抑制活性，发现当萘环的2位有羟基取代时，活性较好。Shih等[J.Biomed.Sci，2010，17：13]描述了BPR1P0034对于各种亚型流感病毒的抑制活性，发现对于部分亚型其抑制活性与阳性对照物扎那米韦相当。

中国发明专利[CN103360315]合成了一系列含吡唑的芳杂氧乙酰腙，并测试其对H1N1流感病毒的抑制活性，优秀化合物的EC₅₀小于10μM。Fedichev等[PLOS Currents Influenza.2011]描述了含1,2,4-三唑的酰腙衍生物对于多种亚型流感病毒的抑制作用。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一类含苯并呋喃环的酰腙衍生物、其制备方法、药物组合物和用途。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是提供了一类如化学结构式Ⅰ所示的含苯并呋喃环的酰腙衍生物及其药学上可接受的盐：

其中R选自：氢、氘、C₁～C₂烷基、C₃～C₅直链烷基或C₃～C₅支链烷基；R¹选自：C₁～C₂烷基、C₃～C₁₇直链烷基或C₃～C₁₇支链烷基；式Ⅰ所示的含苯并呋喃环的酰腙衍生物化学名为1-[4-羟基/烷氧基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮脂肪酰腙。

本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述含苯并呋喃环的酰腙衍生物的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：

其中R选自：氢、氘、C₁～C₂烷基、C₃～C₅直链烷基或C₃～C₅支链烷基；R¹选自：C₁～C₂烷基、C₃～C₁₇直链烷基或C₃～C₁₇支链烷基。