[发明专利]一种吡咯并嘧啶类化合物的制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种吡咯并嘧啶类化合物的制备方法和应用，具体地，本发明提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，以及含有该化合物或盐的药物组合物，其制备方法及其作为免疫抑制剂的应用。

技术领域

本发明涉及一种吡咯并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，以及含有该化合物或盐的药物组合物，其制备方法及其作为免疫抑制剂的应用。

背景技术

JAK1在多种细胞因子和生长因子信号传导途径中具有关键作用，JAK1失调会导致或有助于产生疾病或导致炎症反应。例如，在类风湿关节炎中，白介素6的激活具有促炎效应，通过JAK1抑制直接或间接拮抗IL-6将会提供临床益处。

相对于其他JAK激酶，JAK1的选择性抑制剂对于较少选择性的抑制剂具有多种治疗益处。针对JAK2的选择性而言，多种重要的细胞因子和生长因子通过JAK2传导信号，包括例如促红细胞生成素(EPO)和促血小板生成素(TPO)。如减少的TPO信号传导将导致巨核细胞减少症，并且可能会导致血小板减少症。而对于JAK3的选择性而言，JAK3激酶缺陷的患儿则可能患有严重联合免疫缺陷病。本发明化合物是JAK抑制剂，并且大部分本发明化合物是JAK1选择性抑制剂。JAK1选择性抑制剂是相对于其他Janus激酶优选抑制JAK1活性的化合物。

因此，本领域迫切需要研发出一种具有特异性免疫抑制活性的化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种结构新颖的JAK1酶选择性抑制剂、及其制法和应用。

本发明第一方面，提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R₁选自下组：H、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C4-C10杂环基、取代或未取代的C1-C10杂芳基、-R_aC(O)R_b、-R₁’-NR_cC(O)R_b、和-R₁’-N＝CR_cR_b；且所述的取代指具有一个或多个选自下组A1的取代基：取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C4-C10杂环基、取代或未取代的C1-C10杂芳基、卤素、-NH₂、-OH和-CN；

各R_a、R_b各自独立地选自下组：氢、-CN、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C3-C8炔基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C4-C10杂环基、和取代或未取代的C1-C10杂芳基，且所述的取代指具有一个或多个选自下组A2的取代基：卤素、氨基、硝基、-OH、-CN、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；

R_c为H或C1-C3烷基；

R₁’为苯基或环己基；

其中，所述的C4-C10杂环基和C1-C10杂芳基分别独立地具有1-3个选自N、O和S的杂原子。

在另一优选例中，R_b为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、或取代或未取代的C4-C10杂环基，并且所述的取代指具有一个或多个选自下组A4的取代基：卤素、-OH、-CN；所述的C4-C10杂环基具有1-3个选自N、O和S的杂原子。

在另一优选例中，所述式I化合物选自如下式I-b或I-c化合物：