[发明专利]富马酸酯类化合物用于制备巨噬细胞亚群调节药物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，进一步涉及物质的新的医药用途，具体涉及富马酸酯类化合物用于制备巨噬细胞亚群调节药物的应用。

背景技术

富马酸，又称为反丁烯二酸或延胡索酸，是一种结构简单的不饱和二元酸。针对其任一羧基酯化后的产物称为富马酸酯类化合物，由于结构相似，富马酸酯类化合物的药理性质存在一定的共性，尤其是其低元烷基酯，在抗菌、抗炎、银屑病治疗等方面普遍具有活性。现有技术中作为药用的富马酸酯类化合物主要包括富马酸二甲酯、富马酸氢乙酯、富马酸单甲酯、富马酸单乙酯等，其单组分药物或复合成分药物广泛用于多发性硬化症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的治疗以及神经性皮炎、炎性肠疾病的治疗。

富马酸二甲酯(DMF)是一种口服的富马酸酯。该药在1990年左右开始成功用于治疗自身免疫性疾病银屑病，在2013年开始用于治疗另一种自身免疫病多发性硬化症。现有技术研究表明，DMF溶解于小肠，在小肠的碱性环境中可部分皂化成为富马酸单甲酯(MMF)，而DMF和MMF均可激活Nrf2-ARE抗氧化信号通路从而缓解炎性损伤。此外，现有技术中已明确的DMF药理性质还包括影响CD4+T细胞的极化、降低Th1/Th2比例；影响DC细胞功能、诱导DC细胞凋亡；抑制脑组织内皮细胞及胶质细胞ICAM-1的表达量、降低TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎性因子的表达量。而富马酸二甲酯对巨噬细胞的影响乃至对巨噬细胞亚群调节作用在现有技术中均未见报道。

巨噬细胞分化后大致分为促炎性M1型巨噬细胞或经典激活的巨噬细胞和抗炎性M2型巨噬细胞或替代激活的巨噬细胞。M1型巨噬细胞主要是受γ干扰素刺激而产生，通过抗体依赖的细胞毒作用和吞噬及髓鞘损伤参与实验性自身免疫性神经炎的发病和病程。而主要由白介素4刺激而产生的M2型巨噬细胞，却可以通过促进T细胞凋亡、分泌抗炎因子和促进髓鞘修复及轴索再生而促进恢复。因此，巨噬细胞亚群的失衡会导致多种病理损伤，而以炎性损伤为效应的疾病中许多都可以巨噬细胞亚群的调节作为治疗通路。有证据表明，促进M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞分化有助于缓解自身免疫性疾病和炎症性疾病的症状。

此外，吉兰-巴雷综合征是引起急性进展性对称性肢体无力的外周神经系统的一类急性炎症性疾病。实验性自身免疫性神经炎是吉兰-巴雷综合征的一个众所周知的动物模型，它有效的模拟了吉兰-巴雷综合征的临床、组织病理和电生理的特征。因此在药理作用层面，该实验环境对吉兰-巴雷综合征具有明确的指向性，可用于筛选吉兰-巴雷综合征治疗药物。

发明内容

本发明旨在针对现有技术的技术缺陷，提供富马酸酯类化合物用于制备巨噬细胞亚群调节药物的应用，以解决现有技术中富马酸酯类化合物用途范围较为局限的技术问题。

本发明要解决的另一技术问题是现有技术中用于巨噬细胞亚群调节的可选药物有限。

本发明要解决的再一技术问题是实现M1型巨噬细胞分化成为M2型巨噬细胞的定向调节作用。

本发明要解决的又一技术问题是优化利用富马酸酯类化合物在促进M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞分化过程中的作用通路。

本发明要解决的又一技术问题是在实现巨噬细胞亚群调节的同时，缓解机体炎症损伤。

本发明要解决的又一技术问题是明确药效最佳的富马酸酯类化合物。

本发明要解决的又一技术问题是明确药效最佳的作用器官。

本发明要解决的又一技术问题是实现自身免疫性神经炎的治疗。

为实现以上技术目的，本发明采用以下技术方案：

如下结构式的化合物用于制备哺乳动物巨噬细胞亚群调节药物的应用，

其中：R₁是C₁～C₅的烷基，R₂是C₁～C₅的烷基。

作为优选，所述巨噬细胞亚群调节是下调M1型巨噬细胞在巨噬细胞总量中的比例。

作为优选，所述巨噬细胞亚群调节是上调M2型巨噬细胞在巨噬细胞总量中的比例。

作为优选，所述巨噬细胞亚群调节是促进M1型巨噬细胞分化成为M2型巨噬细胞；在此基础上进一步优选的，所述促进M1型巨噬细胞分化成为M2型巨噬细胞是通过上调核转录因子Nrf2或上调血红素加氧酶1的表达量实现的。