[发明专利]用于检测早期肝细胞癌的磁共振分子探针

说明书

技术领域

本发明涉及一种磁共振分子探针，特别是涉及一种用于检测早期肝细胞癌的磁共振分子探针。

背景技术

肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一，早期肝细胞癌诊断依然是提高HCC患者预后的关键途径。临床上，MRI(磁共振成像)扫描是诊断HCC的常用方法，但问题的关键是提高MRI在诊断早期HCC的准确性。研究发现在大部分HCC中，磷酯酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)蛋白在肝癌细胞表面过度表达并具有很高的特异性。动物实验表明以GPC3作为靶点的单克隆抗体介导的MR免疫成像能够检测出微小的早期HCC癌灶[James O.Park,et al.Glypican-3Targeting of Liver Cancer Cells Using Multifunctional Nanoparticles.Mol Imaging.2011February；10(1):69–77.]。

顾燕等用双乳化溶剂挥发法制备聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米粒，在纳米粒表面连接GPC3抗体及顺磁性对比剂Gd3+(Gd3+-PLGA-GPC3抗体)，构建靶向肝癌GPC3的MR分子探针，并利用MR扫描仪观察该探针标记肝癌HepG2细胞后的体外MR成像能力[顾燕，曾燕等.靶向肝癌磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3分子探针的构建及其在HepG2细胞中的磁共振成像[J]-中华肝脏病杂志2014(2)]。

Youwei Li等利用SPIO-GPC3抗体探针标记肝细胞癌[Youwei Li,Fei Li,et al.Preparation and in vitro studies of MRI-specific superparamagnetic iron oxide antiGPC3probe for hepatocellular carcinoma.International Journal of Nanomedicine2012:74593–4611]。

2014年Sham JG等利用单克隆抗体片段F(ab')2多肽对表达GPC3的HCC进行小动物的PET研究[Jonathan G.Sham1,et al.Glypican-3—Targeting F(ab’)2for 89Zr PET of Hepatocellular Carcinoma.http://jnm.snmjornals.org.Accessed on November 15,2015]。

上述研究表明，靶向GPC3的物质(如抗体、多肽)可特异性标记肝癌HepG2细胞，在靶向物质上连接对比剂，可在MR成像上检测出微小早期HCC癌灶。

但是，现有技术仍存在以下缺陷：

(1)在配体选择方面，抗体是使用最广泛的，但以单克隆抗体作为配体，存在的局限性不仅是价格昂贵、具有致免疫性，并且更为重要的是，抗体的高分子量会导致较差的组织穿透力，进行体内研究时会明显减弱其靶向作用。而早期肝细胞癌病灶比较微小，可因此导致局部探针浓度不够而使MR成像病灶显示不够明确。

(2)在MR成像方面，虽然含钆类对比剂使用较为广泛，但是含钆类对比剂有可能引起一种虽然罕见却极其严重的疾病——肾源性系统性纤维化(nephrogenic systemic fibrosis,NSF)[Kuo PH,Kanal E,Abu-Alfa AK,et al.Gadolinium-based MR contrast agents and nephrogenic systemic fibrosis.Radiology,2007,242(3):647-649]。而且，含钆类对比剂的成像效果较Fe类超顺磁性造影剂信噪比低。

(3)相比单克隆抗体，F(ab')2多肽的血循环时间缩短，瘤-噪比提升。但在PET研究中运用F(ab')2多肽不能直接用作早期肝细胞癌的磁共振分子探针。

(4)目前所应用的单克隆抗体及顺磁性对比剂Gd3+不仅具有免疫原性或对人体有毒性，且生产困难、价格昂贵，将伤害身体健康、造成低利用率。

因此，为了提高敏感性及利用率、减少对人体的伤害，有必要开发一种新的用于检测早期肝细胞癌的磁共振分子探针。

发明内容

本发明提供了一种用于检测早期肝细胞癌的磁共振分子探针，既能与肝癌细胞表达的特异性受体靶向结合，又不具有或具有低免疫原性提高、无毒性或低毒性，且能MR成像的图像信噪比。