[发明专利]一种制备新利司他重要中间体2-（十六烷氧羰基）-氨基-5-甲基苯甲酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种利用外循环除水装置连续生产新利司他重要中间体2-（十六烷氧 羰基）-氨基-5-甲基苯甲酸（I）的方法，涉及在化工领域中新利司他的制备技术。

背景技术

新利司他(Cetilistat,CAS:282526-98-1)，化学名为2-十六烷氧基-6-甲基-4H- 3,1-苯并恶嗪-4-酮，主要用于预防和治疗型肥胖症以及相关疾病。该药由英国阿利茨默公 司（Alizyme）最早开发。2013年9月由武田公司（Takeda）在日本完成临床试验并正式上市， 其商品名为Oblean。

新利司他是一种长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃和小肠腔 内脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使其失去活性，从而发挥治疗作用。该药不作用于 神经系统，不影响胃肠道其他酶的活性，不进入血液，不抑制食欲，用药后24h有效。与传统 减肥药相比，没有排泄失禁及胃肠胀气等不良反应，具有更好的耐受性。

化合物I是合成新利司他的重要中间体，其是由氯甲酸十六烷基酯（II）和2-氨基- 5-甲基苯甲酸（III）通过亲核取代反应得到，该方法有着原料成本低，生产工艺简单等优 点，但是该工艺存在着反应物II转化率不高，产物I难以分离等问题。

由于该亲核取代反应必须由碱催化才能提高苯环上氨基的亲核取代能力，吡啶既作为 催化剂，也作为缚酸剂。反应产生的氯化氢被吡啶中和产生水，并将反应物II水解，从而失 去参与反应的可能。因此如何在反应过程中有效地除去产生的水，是该工艺能否适应工业 化大生产的关键所在。

发明内容

本发明的技术目的是提供一种制备新利司他重要中间体2-（十六烷氧羰基）-氨 基-5-甲基苯甲酸（I）的方法，主要解决现有技术生产化合物I过程中生成的水对反应物氯 甲酸十六烷基酯（II）转化率不高的影响。本发明通过采用外循环除水装置将化合物II与2- 氨基-5-甲基苯甲酸（III）的亲核取代反应中生成的水及时地除去，大大提高了反应原料化 合物II与III的转化率，实现低能耗、简单、快速地连续生产，得到的反应产物I的产率大于 90%，化学纯度大于99%。

为实现本发明的技术目的，本发明的技术方案是：先将化合物II、III、吡啶和溶剂 二氯甲烷装入反应釜中，强烈搅拌反应，反应过程中将反应料液以一定流速泵入装填除水 剂的外循环除水系统中循环除水。反应结束后，产物I从反应釜底部放出，通过重结晶，可得 到高纯度的化合物I。

本发明所述的II与III的摩尔配比是1:1～1:2；

本发明所述的反应温度在20～30℃；

本发明所述的反应时间在1～2h；

本发明所述装填除水剂的外循环系统是一支装填除水剂的除水柱，或者两支及以上装 填除水剂的除水柱串联组合，或者两支及以上装填除水剂的除水柱并联组合。

本发明所述的除水剂是分子筛、无水氯化钙和无水硫酸钠；

本发明所述的重结晶包括乙酸乙酯、正己烷、乙醇；

本发明所述的重结晶的析晶温度在0～30℃；

本发明所述的重结晶的析晶时间在12～20h。

附图说明

图1本发明结构示意图

图1中的标记为：1.反应物料进口、2.反应釜、3.泵、4.除水柱。

具体实施方式

实施例1

反应底物及产物定性定量检测方法为：采用KromasilC₁₈柱（12.5cm×4.6mm×5μ m），流动相：乙腈:乙酸（100:0.1）；UV检测波长221nm；流速：1.0mL/min；柱温30℃。

将化合物II、III、吡啶和溶剂二氯甲烷装入反应釜中，其中化合物II和III的摩尔 比为1:1，强烈搅拌反应，反应过程中将反应料液泵入两支并联装填有分子筛的除水柱中。 反应1h，产物I从反应釜底部放出，加入乙酸乙酯加热溶解，并冷却至10℃下进行重结晶 12h，得到的产物I的产率大于92.57%，化学纯度大于99.76%。

实施例2

反应底物及产物定性定量检测方法以及操作均与实施例1相同，改变反应物摩尔配比 及各操作参数的实施步骤如下：