[发明专利]含有烷氧亚胺基氮杂环片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及式(I)所示含有烷氧亚胺基氮杂环片段的苯并噻嗪‑4‑酮类化合物，其制备方法和医药用途以及以其为有效成分的抗结核药物组合物。更具体地讲，本发明涉及一类6‑三氟甲基‑8‑硝基‑4H‑苯并[e][1,3]噻嗪‑4‑酮类化合物，其2‑位取代基是含有烷氧亚胺基的1‑氮杂环烷基，其中，式(I)中R代表1‑4个C原子的链烷基、4‑7个C原子的环烷基、苄基、取代苯甲基；n1代表0‑1，n2代表1‑3。

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及具有抗结核活性的含有烷氧亚胺基氮杂环片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法，以及含有它们的抗结核药物组合物；更具体地说，本发明涉及6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮类化合物，其2-位取代基是含有烷氧亚胺基的1-氮杂环烷基。

背景技术

结核病(TB)是由结核分枝杆菌(MTB)引起的严重危害人类健康的重大传染病之一。从20世纪80年代开始，耐药TB，尤其是耐多药TB(MDR-TB)的发病率不断上升以及TB与HIV/AIDS相结合使TB疫情再度上升，成为全球关注的重大公共卫生问题和社会问题。据统计，全球每年有800万新增TB患者，近300万人死于结核，近1/3人口携带潜伏态结核杆菌，具有潜在的发病危险。传统的抗TB药物，如链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺等联合用药可使85％以上的初治肺结核患者痊愈，但存在治疗周期长(大于6个月)且对MDR-TB无效的缺点，同时对潜伏态MTB的作用不强，因此研发抗TB新药，实现对TB的有效治疗与控制迫在眉睫(国外医药-抗生素分册2009，30(1)：19-24)。

值得庆幸的是，作为近40年来第1个具有全新作用机制的抗TB新药贝达喹啉(ATP合成酶抑制剂)于2012年被美国FDA批准用于治疗MDR-TB。受此鼓舞，近年来全球多个大制药公司及研究单位加大了对抗结核新药的研发力度，并已公开报道若干具有不同作用机制的抗结核候选化合物。这些候选化合物目前或处于临床试验阶段或处于临床前研究阶段。

2007年，瑞士科学家马卡洛瓦等公开了一类2-位取代基为4，4-二烷氧基哌啶-1-基的4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮类化合物的合成与抗结核活性(WO2007/134625A1)。其代表物BTZ043具有体外广谱抗结核活性(Antimicrob Agent Chemother,2010,54(4):1616-1618；2012,56(7):3984-3985)，但因水溶性较差，BTZ043的体内活性远不如预期(EMBO MolMed，2014，6：372–383)。

2011年，瑞士科学家马卡洛瓦等进一步公开了一类2-位取代基为哌嗪-1-基的4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮类化合物的合成与抗结核活性(CN 201180055813.5)。其代表物PBTZ169同样具有体外广谱抗结核活性，其体内活性显著强于BTZ043(EMBO Mol Med，2014，6：372–383)。作为第二代苯并噻嗪-4-酮类抗结核候选物，PBTZ169目前已接近完成临床前研究。

本发明人进行了广泛的研究，设计合成了2-位含有各种烷氧亚胺基氮杂环片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物，并测定了它们的抗结核活性。最终发现，不同于以往文献报道的2-位取代基为含有烷氧亚胺基的1-氮杂环烷基的6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮类化合物具有意想不到的强抗结核活性，与同类苯并噻嗪-4-酮类候选化合物PBTZ169以及一线抗结核药异烟肼和利福平相比，具有更加优越的抗结核活性。

发明内容

本发明的目的是提供一类由通式(I)表示的含有烷氧亚胺基取代的6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮类化合物，

其中：

R代表1-4个C原子的链烷基、4-7个C原子的环烷基、苯甲基、单取代苯甲基；