[发明专利]具有减少量的角鲨烯的流感疫苗

说明书

本专利申请要求2009年2月10日提交的美国临时专利申请61/207385作为优先权，其全部内容以引入的方式纳入本文。

技术领域

本发明属于保护不受流感病毒感染的疫苗领域，尤其是所含角鲨烯含量相对于市售疫苗减少的疫苗领域。

背景技术

除PREPANDRIX^TM产品(格兰素史克公司(GlaxoSmithKline))和FLUAD^TM产品(诺华疫苗公司)外，流感疫苗通常不含有佐剂。

大流行前季节性单价PREPANDRIX^TM疫苗中的佐剂是一种水包油乳液。其抗原和乳液佐剂提供于分开的10剂小瓶中，在使用时以1：1的体积比混合。该产品的数据表显示每一剂的体积为0.5mL，含有3.75μgHA以及10.68mg角鲨烯和4.85mg聚山梨醇酯80。

三价季节性FLUAD^TM疫苗中的佐剂是一种水包油乳液。其抗原和乳液佐剂以预混合的形式提供于预填充的注射器中。该产品的数据表显示每剂的体积为0.5mL，含有15μg血凝素(HA)/每株，以及9.75mg角鲨烯和1.175mg聚山梨醇酯80。如参考文献1所揭示，通过混合体积比为1：1的2X乳液和2X抗原溶液、以获得乳液和抗原都为1X浓度的最终溶液而制备该疫苗。该1：1混合比例在参考文献75的第10章中有进一步的解释。参考文献2揭示了这种混合的改动形式。

与FLUAD^TM产品相比，参考文献3公开了具有较低量的HA(3×5μgHA/剂)和较低量的角鲨烯(5.35mg/剂)的三价流感疫苗。该疫苗含有硫柳汞防腐剂，并以0.5mL剂量给予人。

本发明的一个目的是提供进一步改进的佐剂化的流感疫苗制剂，尤其是季节性流感疫苗。

发明内容

在一个实施方式中，本发明提供一种流感病毒疫苗，含有：(i)获自至少一种甲型流感病毒株和至少一种乙型流感病毒株的血凝素，其中，所述血凝素的浓度为每株≥12μg/ml；和(ii)具有亚微米油滴的水包油乳液佐剂，其含有角鲨烯，其中，角鲨烯浓度为≤19mg/ml。

在另一实施方式中，本发明提供一种无汞的流感病毒疫苗，含有：(i)获自至少一种甲型流感病毒株和至少一种乙型流感病毒株的血凝素；和(ii)具有亚微米油滴的水包油乳液佐剂，其含有角鲨烯，其中，角鲨烯浓度为≤19mg/ml。

在另一实施方式中，本发明提供一种流感病毒疫苗，该疫苗具有0.2-0.3mL的单位剂量体积，该疫苗含有(i)获自至少一种甲型流感病毒株和至少一种乙型流感病毒株的血凝素；和(ii)具有亚微米油滴的水包油乳液佐剂，其含有角鲨烯，其中，角鲨烯浓度为≤19mg/ml。

在另一实施方式中，本发明提供一种流感病毒疫苗，该疫苗含有：(i)获自至少一种甲型流感病毒株和至少一种乙型流感病毒株的血凝素；和(ii)具有亚微米油滴的水包油乳液佐剂，其含有角鲨烯，其中，角鲨烯浓度为9.75mg/ml或4.88mg/ml。

在另一实施方式中，本发明提供一种流感病毒疫苗，该疫苗具有0.2-0.3mL的单位剂量体积，该疫苗含有(i)获自至少一种甲型流感病毒株和至少一种乙型流感病毒株的血凝素；和(ii)具有亚微米油滴的水包油乳液佐剂，其含有角鲨烯，其中，角鲨烯浓度为19.5mg/ml、9.75mg/ml或4.88mg/ml。

在另一实施方式中，本发明提供一种流感病毒疫苗，含有：(i)获自至少两种甲型流感病毒株和至少两种乙型流感病毒株的血凝素；和(ii)具有亚微米油滴的水包油乳液佐剂，其含有角鲨烯，其中，角鲨烯浓度为≤19mg/ml。

疫苗制备

目前可获得各种形式的流感病毒，疫苗通常基于活病毒或灭活病毒。灭活病毒可以基于完整的病毒、裂解的病毒粒子或纯化的表面抗原。流感抗原还可以病毒体的形式提供。本发明可使用任何这些类型的疫苗，但通常使用灭活疫苗。

在使用灭活病毒时，疫苗可含有完整的病毒粒子，裂解的病毒粒子，或纯化的表面抗原(包括血凝素，通常还包括神经氨酸酶)。灭活病毒的化学方法包括用有效量的一种或多种以下试剂处理：去污剂、甲醛、β-丙内酯、亚甲基蓝、补骨脂素、羧基富勒烯(C60)、二元乙胺(binaryethylamine)、乙酰基乙亚胺或它们的组合。灭活病毒的非化学方法是本领域已知的，例如UV光或γ照射。