[发明专利]新型小分子化合物、其制备方法、以及使用所述化合物治疗/预防HIV-1感染艾滋病的方法

说明书

技术领域

本发明涉及抑制HIV病毒、尤其是HIV-1病毒感染的新型小分子化合物、其制备方法、以及使用这些化合物治疗/预防艾滋病的方法。

技术背景

艾滋病又称获得性免疫缺陷综合症(Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV) 引起的一种慢性进行性致死性传染病。其特征为，HIV 特异性攻击包括辅助T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞在内的多种CD4⁺ 细胞，进行性破坏人体免疫系统，导致各种机会性感染和相关肿瘤的发生，进而引起死亡。

AIDS 已是当今社会公认的十大致死性疾病之一，严重威胁着人类的生命及健康。自1981年第一次报道以来，全球累计患者7800万人，其中死亡约3900 万人。据世界卫生组织( WHO) 最新的调查显示，截止2013 年底，全世界艾滋病毒感染者已达3500万人；仅2013年，约有150万人死于艾滋病相关疾病（ http://www.who.int/gho/hiv/en/）。

尽管HIV病毒目前还无法从感染者体内完全清除，但是可以通过药物治疗有效地延缓病情发展，延长感染者的生存时间，提高其健康水平和生活质量。

1987 年，齐多夫定( zidovudine，AZT) 成为首个被FDA正式批准用于临床AIDS 患者治疗的药物。到目前为止，共有37种抗艾滋病药物（27个化学实体）应用于临床治疗（http://www.fda.gov/forpatients/ illness/hivaids/ucm118915.htm）。根据药物作用于病毒靶点的不同，大致可将药物分为逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂及CCR5拮抗剂，其中的逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂，对控制 AIDS 的死亡率起到了积极的作用，但是由于长期用药导致的副作用和耐药性问题日益严重。而融合抑制剂和CCR5拮抗剂，由于作用发生在病毒进入靶细胞之前，使得其成为继逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂之后最有希望的一类抗 HIV 药物。

2003 年 3 月，恩夫韦肽（enfuvirtide，T-20，注册商标Fuzeon，罗氏制药）被美国 FDA 批准上市，成为第一个也是目前唯一一个获准用于治疗AIDS的HIV 融合抑制剂。T-20是一种由36个氨基酸组成的多肽，其对逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂耐药和不耐药的患者均具有很好的治疗效果，且副作用低（Tom Matthews et al., Nature reviews, 2004, 3:215-25）。然而，T-20在临床上也存在不足之处，主要是用量大、产生耐药性快、生物利用度低、只能注射给药以及价格昂贵等。因此，很有必要开发性质稳定、给药方便的小分子融合抑制剂。

T-20是目前仅有的一种HIV融合抑制剂，作用于gp41。gp41 是 HIV 表面包膜糖蛋白的跨膜亚基，其介导病毒膜和宿主细胞膜间的融合，在 HIV-1 的侵染过程中起关键作用。gp41 的发卡结构的核心包括一个由N末端重复序列（N-terminal heptad repeat，NHR）以平行结合方式形成的三聚体卷曲螺旋核，该卷曲螺旋的表面凹槽结合有以反向平行的方式排列的C 末端重复序列（C-terminal heptad repeat，CHR）。

2011年，Gochine在美国专利US 20110190343A1报道了一系列作用于gp41的小分子抑制剂，其中活性化合物II-3（Miriam Gochine et al.，US 20110190343A1）抑制活性最强，IC50为0.8µM，CC50为18.9µM。

本发明人发现了一系列结构新颖的小分子化合物，其具有良好的抑制HIV、尤其是HIV-1活性，并且细胞毒性更小。

因此，本发明提供抑制HIV、尤其是HIV-1病毒感染的新型小分子化合物、其制备方法、以及使用这些化合物抑制HIV、尤其是HIV-1与细胞融合从而治疗/预防艾滋病及相关疾病的方法。

发明概述

本发明提供新型小分子化合物，所述化合物为下式（I）结构的化合物及其药学上可接受的盐、前药、对映异构体、水合物、溶剂合物，

(I)

其中，

L为单键或者-CH₂-;

A环为含有一个或多个选自N、O、S的杂原子或不含杂原子的饱和或不饱和的环烃基;

B环为苯环或噻吩环；