[发明专利]铁代谢改善剂

说明书

本申请是申请号为200780045678.X、申请日为2007年12月10日、 发明名称为“铁代谢改善剂”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及改善生物体内铁代谢的铁代谢改善剂，特别涉及使接受 了血液透析、血液过滤和血液过滤透析等血液净化疗法的慢性肾衰竭患 者的生物体内铁代谢得到改善的铁代谢改善剂。

进而，本发明涉及通过对于接受血液透析、血液过滤和血液过滤透 析等血液净化疗法的慢性肾衰竭患者给予该铁代谢改善剂而改善生物 体内的铁代谢的方法，特别涉及通过使用含有该铁代谢改善剂的透析液 和/或透析用补充液而使生物体内的铁代谢得到改善的方法。

进而本发明还涉及血液净化方法，该方法包含对于慢性肾衰竭患 者，使用含有该铁代谢改善剂的透析液进行血液净化的血液透析和血液 过滤透析，进而涉及血液净化方法，该方法包含对于慢性肾衰竭患者， 使用含有该铁代谢改善剂的透析用补充液进行血液净化的血液过滤透 析和血液过滤。

背景技术

接受了以血液透析为代表的血液净化疗法的慢性肾衰竭患者由于 多种并发症而使其QOL(生存质量)降低或住院、死亡的危险率增高， 作为其因子，存在有慢性炎症状态、营养障碍、动脉硬化、再者是促红 细胞生成素(EPO)抵抗性肾性贫血，通过它们相互作用，而使预后恶 化，这是普遍知道的事实。

与这些病况有关的一元机理还没有搞清，猜想其一个原因是伴随肾 衰竭的铁代谢异常，即铁在各种脏器·组织中的蓄积以及由以催化铁的 芬顿反应为介导的氧化应力(酸化ストレス)的增幅所导致的细胞障碍。

接受了血液净化疗法的慢性肾衰竭患者所发生的肾性贫血是由于 伴随肾功能降低而在肾组织内产生的促红细胞生成素相对生成不足，从 而骨髓中的红细胞生成减少的状态，作为对于其的治疗，可以使用人基 因重组型促红细胞生成素(rHuEPO)制剂，另外最近，对于透析疗法 引入前的保存期肾衰竭患者，也使用rHuEPO制剂。

但是，即使给予rHuEPO制剂，也散见由于对于EPO的造血反应性 降低而不能使贫血得到改善的EPO抵抗性肾性贫血。其原因多是因为骨 髓中的铁缺乏，而对于慢性肾衰竭，由rHuEPO治疗导致造血亢进，由 此铁的需要增加的缘故。但是，已知有下述的状态，即，尽管由血清铁 蛋白浓度可以判断储存了足够的铁，但进而通过给予铁，也缺乏改善贫 血的功能性铁。

本发明人们搞清了透析患者的铁代谢异常的存在和其一部分机制 (非专利文献1)。即，血液透析患者的血清铁与健常人相比是低的值， 但血清铁蛋白浓度是有统计学意义的高值。另外这些患者的多核白细胞 内铁浓度升高至健常人的3倍左右，同时铁蛋白浓度也升高至约1.5倍。

进而，即使仅对于血清铁蛋白浓度低的患者进行研究，仍然有同样 的细胞内铁浓度的升高。

即，对于透析患者，与血清铁蛋白浓度无关，多核白细胞内的铁浓 度升高。

在细胞内铁代谢中有铁输送蛋白参与。对于铁输送蛋白，在细胞水 平，特别是对于十二指肠或网状内皮系细胞可以得到许多新的发现。作 为向细胞内摄入铁的蛋白，除了摄入与3价铁(Fe³⁺)结合的转铁蛋白 的转铁蛋白受体(TfR)以外，还已知有输送2价铁(Fe²⁺)的二价金 属离子转运体1(DMT1)，另外作为向细胞外汲出铁的蛋白，已知有 膜铁转运蛋白(フ工ロポ一チッ)1(FP1)。

本发明人们另外对于多核白细胞的细胞内铁浓度的升高与铁输送 蛋白的关联性进行阐明(非专利文献1)。即，确认TfR与铁向多核白 细胞细胞内的摄入有关，FP1与铁的汲出有关。另外，可知在血液透析 患者的多核白细胞中，与健康正常人相比，在mRNA水平和蛋白水平作 为铁摄入蛋白的TfR表达增加，作为铁汲出蛋白的FP1表达降低。

以上暗示了对于血液透析患者，由于这些铁输送蛋白的调节异常， 即“铁的包裹”，导致多核白细胞内的铁过剩蓄积。

在全身的细胞中都发现有铁输送蛋白，因此在透析患者的多核白细 胞中确认的同样的表达变化即使在网状内皮系中也有发生的可能性。