[发明专利]阿莫西林钠克拉维酸钾药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，涉及一种复方抗生素，具体涉及一种阿莫西林钠克拉维酸 钾药物组合物。

背景技术

阿莫西林（或其钠盐，阿莫西林钠）属β内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、体内杀菌 力强、吸收好（75～90％）、达峰时间短（1～2小时）的特点，自20世纪60年代上市已来，一直 在临床上得到广泛使用。但由于产β内酰胺酶致病菌株越来越广泛的出现，致病菌可使阿莫 西林分子中的β内酰胺环易被水解失去活性而产生耐药性。克拉维酸钾是从链霉菌的培养 液中分离获得的氧青霉烷化合物，含一个β内酰胺环，它只有微弱的抗菌活性，但具有强大 的广谱β内酰胺酶抑制作用，可保护不耐酶的β内酰胺类抗生素，使之不被细菌产生的β内酰 胺酶水解灭活，从而加强β内酰胺类抗生素的抗菌作用。

将克拉维酸钾与阿莫西林钠联合应用，就解决了抗阿莫西林菌的耐药性问题，克 拉维酸钾通过保护阿莫西林钠免遭β-内酰胺酶的水解而使阿莫西林钠继续发挥其杀菌作 用。该复方制剂的抗菌谱较阿莫西林有所扩大，较大多数广谱抗生素（如头孢噻肟、头孢他 啶、喹诺酮类抗菌剂等）的抗菌活性强，特别对呼吸道感染的肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、粘 膜炎布兰汉菌等；尿路感染的大肠埃希菌、变形菌属、葡萄球菌属、肠球菌属等；皮肤及其附 属结构感染的葡萄球菌属、厌氧菌（脆弱拟杆菌、普雷沃菌等）等感染性疾病耐药菌株的活 性最强。以上可以得出：阿莫西林钠/克拉维酸钾药物中，具有抑菌灭菌作用的物质是阿莫 西林钠，药品中的克拉维酸钾作为不可逆β-内酰胺酶抑制剂，其作用就在于抑制细菌产生 的β-内酰胺酶的活性，不可逆得与酶的活性位点结合，使抗生素不受破坏，从而保证了抗生 素的抑菌作用。

目前，国内市场上阿莫西林/克拉维酸钾复方制剂有：片剂、胶囊、咀嚼片、冲剂、糖 浆、粉针、混悬剂等剂型，其阿莫西林/克拉维酸钾配比有：2:1、4:1、5:1、7:1、10:1及14:1等 产品。阿莫西林/克拉维酸钾复方比单用阿莫西林有着明显的优势，但是在我国单用阿莫西 林远高于其复方制剂。造成这一反差的原因主要是制剂的溶出速度慢、克拉维酸钾含量不 稳定等产品质量还有待提高。阿莫西林分子不稳定的内酰胺环，易受亲核、亲电试剂进攻， 而易发生降解，由于水溶性差，其口服制剂溶出性能不佳。克拉维酸钾水溶性好，但极易氧 化，稳定性差，制剂在保质期内易变色、含量下降较快。

而且对于注射剂而言，由于阿莫西林和克拉维酸钾属于抗生素类药物，容易引发 过敏反应，导致皮疹或过敏性休克，对患者的危害极大。然而，引发临床上过敏反应的主要 过敏原并非药物本身，而是药物中存在的聚合物所致。因此，严格控制阿莫西林和克拉维酸 钾中聚合物的含量、提高其稳定性对保证注射用阿莫西林和克拉维酸钾的质量以及临床用 药安全显得尤为重要。

微粉化技术是近20年迅速发展起来的一项高新技术，能把原材料加工成微米甚至 纳米级的微粉，已经在各行业得到了广泛的应用。气流超微粉碎技术是超微粉碎技术的一 种，其利用物料在高速气流的作用下，获得巨大的能量，在粉碎室内造成物料颗粒之间的高 速碰撞、剧烈摩擦，同时高速气流对物料产生剪切作用，从而达到粉碎物料的目的，它能将 原料加工成极细的细粉，目前本技术主要应用于中药方面，几乎没有将微粉化技术应用于 化学药品或西药方面，用于改善药物制剂存在的缺陷的应用。

CN101390846采用微粉化技术克服了现有技术中阿莫西林胶囊溶出度差的问题， 该技术采用将原辅料粉碎至500~1000目的细粉，经换算细粉粒径范围大约在250μm~130μm， 对阿莫西林的溶出起到了一定作用。

专利CN102846606将阿莫西林克拉维酸钾粉碎至90%以上颗粒粒径≤15~20μm，目 的是增加产品的稳定性及生物利用度，所制备的悬混液15μm或以下粒径达到了95%以上，悬 混液体积沉降比达到了0.95~0.97，产品的物理性能得到了改善。但是由于将阿莫西林克拉 维酸钾粉碎至90%以上颗粒粒径≤15~20μm，比表面积增大，从而导致阿莫西林克拉维酸钾 降解杂质及聚合物杂质的增多，增加了临床用药风险。

因此，开发一种新的生物利用度高、产品安全性高的阿莫西林克拉维酸钾组合物 及其制剂具有迫切的临床需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种生物利用度高、产品安全性高的阿莫西林克拉维酸钾 组合物，本发明组合物包含粒径d95在70μm~50μm范围内的阿莫西林微粉与克拉维酸钾微 粉。