[发明专利]一种20(R)-人参皂苷Rg3/大豆卵磷脂/胆固醇/叶酸脂质体药物制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及了一种20(R)-人参皂苷Rg3/大豆卵磷脂/胆固醇/叶酸脂质体药物制备方法和应用，属于药品保健品领域。

背景技术

人参皂苷Rg3(ginsenosidesRg3)是原人参二醇型四环三萜皂苷，分子式为C₄₂H₇₂O₁₃，相对分子质量为784.30，化学名为20(R)-达玛烷烯二醇-3-O-β-D-葡萄吡喃糖基(l-2)-β-D-葡萄吡喃糖。人参皂苷Rg3主要有2种常见构型，20(R)-Propanaxadiol和20(S)-Propanaxadiol，其中20(R)-Propanaxadiol为优势构型。20(R)-人参皂苷Rg3(20(R)-ginsenosidesRg3)是中国第一个中药单体抗癌新药，是人参皂苷中起抗肿瘤作用的有效成分之一，可以有效抑制肿瘤新生血管增长，进而抑制肿瘤的生长转移等，对前列腺癌、肺癌、胃癌、肝癌等癌症具有较好的治疗效果。单独使用Rg3的缺点是其水溶性和脂溶性都很低，因此，生物利用度较低。

脂质体作为药物载体已有30多年的历史，大豆卵磷脂作为一种天然的可食用材料无毒性、适合体内吸收和降解，与一定比例的胆固醇制备成天然脂质体,用于包封20(R)-人参皂苷Rg3药物，能提高药物生物利用度、延长药物作用时间等优点。

目前，抗肿瘤药物的靶向细胞递送受到广泛关注，大量研究结果表明，多数肿瘤细胞表面上的叶酸受体活性和数量显著高于一般正常细胞，并且叶酸(folicacid,FA)对叶酸受体具有高度亲和性。因此可将脂质体药物与FA偶联，经叶酸受体介导靶向递送到这些肿瘤细胞中，而且FA作为靶向分子具有许多独特的优点，如相对分子质量小、无免疫原性、价廉易得、稳定性好、靶向应用范围广泛等。FA偶联脂质体作为给药载体可以有效的实现药物的靶向递送，提高药物的局部保存浓度，增强对肿瘤细胞的杀伤力，减少对正常细胞的毒副作用等。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种20(R)-人参皂苷Rg3/大豆卵磷脂/胆固醇/叶酸脂质体药物制备方法和应用。本发明的复合脂质体药物，辅料成分安全无毒性，具有靶向性，能增加肿瘤细胞对药物的摄入率，有效提高20(R)-人参皂苷Rg3的生物利用度。

发明构思是：本发明以20(R)-人参皂苷Rg3、天然大豆卵磷脂为主要材料辅以胆固醇制备脂质体，采用薄膜分散超声方法实现20(R)-人参皂苷Rg3的有效包封，再用叶酸包封修饰制备成靶向脂质体药物。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种20(R)-人参皂苷Rg3/大豆卵磷脂/胆固醇/叶酸脂质体药物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将大豆卵磷脂溶于氯仿中，加入胆固醇，震荡使其充分混合均匀，用氮气流吹干形成均匀薄膜，放置真空干燥箱中过夜，制备脂质体；

(2)将20(R)-人参皂苷Rg3预先溶解在无水乙醇中配制成20(R)-人参皂苷Rg3溶液，向脂质体中加入20(R)-人参皂苷Rg3溶液和双蒸水浸泡，反复超声振荡使薄膜溶解至澄清，制得包封20(R)-人参皂苷Rg3脂质体；

(3)加入叶酸溶液复合20(R)-人参皂苷Rg3脂质体，在常温下超声振荡至澄清，制得叶酸靶向性修饰的20(R)-人参皂苷Rg3/大豆卵磷脂/胆固醇/叶酸脂质体药物。

进一步的，步骤(1)所述的大豆卵磷脂与胆固醇摩尔比为1:1～6:1，优选3:1。

进一步的，步骤(2)中空白脂质体与20(R)-人参皂苷Rg3的质量比为5：1～15：1，优选10:1。

进一步的，步骤(2)中20(R)-人参皂苷Rg3溶液浓度为2mg/mL。

进一步的，步骤(2)中20(R)-人参皂苷Rg3溶液和双蒸水体积比为2:8。

进一步的，所述的步骤(3)叶酸的终浓度为10～40μg/mL，优选20μg/mL。

进一步的，步骤(2)中在45～55℃下反复超声振荡使薄膜溶解至澄清。

本发明还请求保护由上述方法制得20(R)-人参皂苷Rg3/大豆卵磷脂/胆固醇/叶酸脂质体药物。

本发明第三个目的是请求保护上述20(R)-人参皂苷Rg3/大豆卵磷脂/胆固醇/叶酸脂质体药物在抗癌、抗肿瘤药物中的应用。