[发明专利]大黄单体在制备促进免疫细胞线粒体通透性转换孔开放剂中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及大黄单体的新医药用途，尤其涉及大黄单体在制备线粒体通透性转换孔开放剂中的用途，属于大黄单体的新医药用途领域。

背景技术

线粒体是细胞生命活动的控制中心，它不仅是呼吸链和氧化磷酸化的中心，而且是细胞凋亡的控制中心。自从1976年Hunter首先阐述线粒体通透性转换孔（MPTP）以来，由于其在线粒体和细胞存活和死亡中的重要作用而备受广大学者关注。普遍观点认为，MPTP主要由三个主要部分组成：位于外膜的电压依赖性阴离子通道（voltage-dependentanionchannel,VDAC）、位于内膜的腺嘌呤核苷酸转运酶（adeninenucleotidetranslocase,，ANT）以及基质的亲环蛋白D（cyclophilinD，CyP-D）[KroemerG,ReedJC.Mitochondrialcontrolofcelldeath.NatMed,2000,6(5):513-519.]。正常生理状态下，MPTP处于关闭状态；一旦开放，则分子量小于1500D的分子会进入线粒体基质，而基质中ATP流失到胞浆中，导致线粒体肿胀破裂，最终导致细胞凋亡或坏死[BernardiP,KrauskopfA,BassoE,etal.Themitochondrialpermeabilitytransitionfrominvitroartifacttodiseasetarget.FEBSJ,2006,273(10):2077-2099.]。因此，目前研究多数集中于以心肌细胞、骨骼肌细胞、肝细胞等为细胞模型、对MPTP保护剂的筛选及研究[RoyS,SileikyteJ,SchiavoneM,NeuenswanderB,etal.Discovery,synthesis,andoptimizationofdiarylisoxazole-3-carboxamidesaspotentinhibitorsofthemitochondrialpermeabilitytransitionpore.ChemMedChem,2015,10(10):1655-1671;PiotC,CroisilleP,StaatP,etal.Effectofcyclosporineonreperfusioninjuryinacutemyocardialinfarction.NEngJMed,2008,359(5):473-481.]，而以炎症细胞为研究模型尚未见报道。对MPTP开放剂的研究较少，氯尼达明和苍术苷是研究最多的两种MPTP开放剂[BelzacqAS,ELHamelC,VieiraHL,etal.Adeninenucleotidetranslocatormediatesthemitochondrialmembranepermeabilizationinducedbylonidamine,arseniteandCD437.Oncogene,2001,20:75-79.]。

现代医学研究证实，大黄单体有泻下、抗菌、止咳、抗肿瘤、改善微循环、降血压等作用。随着国内外学者对大黄单体研究的深入，不断发现大黄单体一些新的作用靶点和药理作用。研究证明，重症急性胰腺炎患者外周血中，炎症细胞存在凋亡延迟而加重病情，因此，如何控制炎症细胞的凋亡延迟即诱导炎症细胞凋亡成为了控制炎症反应的关键靶点。申请人实验结果表明，大黄单体对炎症细胞MPTP具有显著促开放效果，促进炎症细胞凋亡进而控制由凋亡延迟而引发的疾病。表明大黄单体可以用于重症急性胰腺炎等由炎症细胞凋亡延迟而引发的疾病的治疗，同时，可用于制备MPTP开放剂。

目前，临床上对重症急性胰腺炎等这类重症急性炎症的病因、发病机制等研究有限，而炎症发展过程迅速，严重者甚至危及生命。随着研究的深入，发现线粒体通透性转换孔在控制炎症细胞的凋亡过程中起关键作用，是治疗重症急性胰腺炎的重要靶点。如何能够调控线粒体通透性转换孔的开放对治疗重症急性胰腺炎具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种大黄单体在制备炎症细胞线粒体通透性转换孔开放剂中的应用，以克服现有技术中化学合成的线粒体通透性转换孔开放剂用于临床的弊端，提高药物应用的安全性能，为治疗由细胞凋亡延迟引起的疾病如重症急性胰腺炎提供新的治疗手段。

本发明的大黄单体在制备促进免疫细胞线粒体通透性转换孔开放剂中的应用。