[发明专利]磷酸二酯酶4抑制剂ZL-n-91在制备抗肺癌增殖与转移药物中的应用

说明书

本发明公开了一种新型磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂ZL‑n‑91在治疗抗肺癌增殖和转移药物中的应用。利用小鼠的生存曲线和体外细胞实验表明本发明所述磷酸二酯酶4抑制剂ZL‑n‑91可以显著抑制肺癌细胞的增殖和转移，预示该磷酸二酯酶4抑制剂ZL‑n‑91有望成为抗肺癌增殖和转移研究的重要靶点，为制备抗肺癌增殖和转移药物提供了基础，具有良好的开发应用前景。

技术领域

本发明涉及一种磷酸二酯酶4抑制剂的应用，尤其涉及一种磷酸二酯酶4抑制剂ZL-n-91的应用，属于肿瘤生物学领域。

背景技术

癌症已经成为人类死亡的重要原因，其中肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。在全球男性最高发癌症中肺癌位于第二位，仅在2012年全球几乎有160万人死于肺癌，其中中国约占此类病例的1/3以上。肺癌是中国男性最高发癌症，其中80％-85％是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。肺癌的传统治疗方法包括局部治疗(包括手术治疗、放射治疗等)和全身性治疗(包括传统化疗、分子靶向药物治疗等)。尽管现代医学研究取得了巨大进步，肺癌在放疗、化疗、手术治疗方面取得了一定进展，但整体预后较差，5年生存率不足15％。因此寻找治疗肺癌的新方法，也成为了科学家们亟待解决的问题。

磷酸二酯酶(简称PDEs)具有水解细胞内第二信使cAMP或cGMP的功能，从而影响这些第二信使所介导的信号通路，调节细胞功能。PDEs共分为11个亚型，其中磷酸二酯酶4(PDE4)特异性水解cAMP。PDE4主要分布于各种炎性细胞内，包括肥大细胞、巨噬细胞淋巴细胞、上皮细胞等，参与了促进单核细胞与巨噬细胞活化、中性粒细胞浸润、血管平滑肌的增殖、血管扩张以及心肌收缩等相关生理病理过程，对中枢神经系统功能、心血管功能、炎症/免疫系统、细胞黏附等都有影响。研究显示，PDE4抑制剂(PDE4i)具有抗炎、抗过敏、抗血小板活化作用。其作用机制主要涉及：1)抑制多种炎症介质/细胞因子的释放，能够抑制IL-4、IL-5基因的表达；2)抑制白细胞的激活(如呼吸爆发)，抑制白细胞游走；3)抑制细胞粘附因子(CAM)的表达或上调；4)诱导产生具有抑制活性的细胞子，如IL-6；5)诱导细胞凋亡；6)刺激内源性激素和儿茶酚胺类物质的释放。

虽然已经开发或正在开发的PDE4抑制剂针对的疾病主要是慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、炎症性肠疾病、关节炎等。但是，很多研究表明PDE4抑制剂对于恶性肿瘤也有显著的抑制作用。Patricia Goldhoff给裸鼠异种移植入人脑星形胶质母细胞瘤细胞U87后，使用PDE4抑制剂可以延长小鼠生存期。2006年Motoshi Narita发现PDE4i可以抑制人黑色素瘤细胞的生长，Petros X.E.Mouratidis发现在胰腺癌细胞中加入PDE4抑制剂CC-8075和CC-8062后，可以使其细胞增殖降低和细胞凋亡增加。

现有的PDE4i主要有咯利普兰(Rolipram)、西洛司特(Cilomilast)、罗氟司特(Roflumilast)等。由于Rolipram和Cilomilast引发头晕、头痛和恶心、呕吐等胃肠道不良反应，影响了药物在临床中推广应用。导致胃肠道不良反应的可能原因之一是PDE4抑制剂特异性差，从而中度选择性地抑制了整个PDE家族。如Cilomilast对PDE4的Ki＝92nM，仅是PDE1、2、3、5的Ki的500到1000倍。因此使用较高剂量Cilomilast会与其他PDE家族成员发生作用从而产生副作用。事实上，大多数PDE4抑制剂，在高剂量时产生呕吐的副作用是普遍现象。Roflumilast虽然已经通过美国FDA批准上市用于治疗COPD，降低肺部的炎症、抵抗氧化应激、有效的缓解肺部的纤维化、增强粘膜的清除能力以及气道的重塑等等。但是也有不良反应，主要表现为腹泻、体重下降、恶心、心房纤颤及精神方面疾病的加重(如失眠、焦虑、抑郁)等。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种磷酸二酯酶4抑制剂ZL-n-91在制备抗肺癌增殖及转移药物中的应用。