[发明专利]一种肺替代物及其三维打印与注射成形制造方法

说明书

一种肺替代物及其三维打印与注射成形制造方法，属于生物医用材料和器官制造技术领域。该肺替代物包括左右肺叶、气管网络、血管网络、肺泡组织及肺外膜；所述左右肺叶、气管网络、血管网络和肺外膜通过3D打印成形，肺泡组织则是由肺上皮细胞和细胞外基质成分溶液/微球，或干细胞、上皮细胞生长因子和细胞外基质成分溶液在肺外膜、支气管网络和支血管网络3D打印成形过程中由针管在三者间注射成形。本发明的肺替代物，具有左右肺叶、支血管网络和支气管网络，可与人体血管、气管相连，实现肺器官的再生修复；采用的多喷头3D打印与注射成形技术保证了非均质异向材料从不同角度、不同方向快速成形，提高了异质材料的复合效率和成形结构的生理功能。

技术领域

本发明属于生物医用材料与实体器官人工制造技术领域，特别涉及一种含支气管网络的可移植肺的制备方法。

背景技术

器官衰竭是人类目前最大的威胁之一,每年器官供体个数只是需要进行器官移植病人数目的几十万分之一。通过先进的成形技术将多种细胞和生物材料组装成可供移植的活体器官是千百年来人类的一个梦想。快速成形，又称为三维打印(three-dimensional,3D,printing)或增材制造(additive manufacturing,AM)是20世纪80年代发展起来的一项先进制造技术，能使多种细胞材料单元在数字模型驱动下自动组装成相应的三维结构，在器官制造领域有着非常广泛的应用前景[Wang X,et al.Rapid prototyping as tool formanufacturing bioartificial livers.Trends in Biotechnology,2007；25(11)：505-513]。

低温沉积制造(low-temperature deposition manufacturing,LDM)是清华大学机械系生物制造工程中心(2004年7月更名为器官制造中心)针对生物材料成形的特殊要求自主研发的一种特殊3D打印工艺。其核心技术是指将生物材料制成液态，经由喷头在工作台上挤出，通过低温凝固堆积成形。目前该中心已经有了活塞挤压式单喷头和双喷头的生物材料受控成型装置。如MEM-300-I生物材料快速成形机，能对两种细胞材料单元直接受控组装。

人体中实体器官都是由两种以上不同细胞和细胞外基质材料组成的复合结构，各种细胞和结构与生物学功能密切相关，可移植实体器官制造对非均质多种不同材料三维结构的成形提出了更高的要求。原有的单喷头和双喷头无法满实体器官快速制造的需求。如，中国专利文献(申请号201110205970.1)的喷射装置为两个固定式的电机助推式喷头，不同喷头组件中可装有不同的成形材料，通过成形台在同一平面内控制材料成形。

此种成形网络有以下不足之处：一、成形台只能依靠三维运动装置进行运动，加工圆截面和圆环截面类材料成型时位置参数由相互垂直的X轴Y轴控制，精确度有待提高。二、固定式喷头均为螺杆挤压式且不可更换，在进行细胞组装或打印加工时存在结构性弊端，无法精确控制细胞打印数量、细胞层的厚度和准确位置。三、成形效率较低，电机助推式快速成形喷头喷出的浆料的直径取决于喷嘴直径，喷嘴的直径一般为微米级的，对于需要大范围平面喷涂含细胞的水溶胶时，其工作量巨大，工作时间长。四、不能喷涂稀高分子溶液、单层细胞、细胞微球，电机助推式快速成形喷头喷出的浆料直径一般都在100微米以上，但是高等动物细胞的直径大都小于25微米，其一次会喷出多层细胞。五、无法对成形体侧表面进行喷涂，电机助推式快速成形喷头需要竖直安装，如果进行水平安装，则浆料从喷嘴挤出后会在自身重力的作用下滴落，无法在成形体侧表面附着。

发明内容

本发明针对已有技术的不足之处，提供一种肺替代物及其3D打印与注射成形制造方法。该肺替代物具备左右肺叶、支血管网络和支气管网络，可与人体血管、气管相连，实现实体器官肺的再生修复。该3D打印与注射成形制造网络综合了目前各种成形技术的优势，提高了多种细胞、多种材料多层次、多方位成形时的灵活性和生理功能，实现了三种以上含不同材料尤其是细胞微球在三维空间的精确定位装配。

本发明的技术方案如下：