[发明专利]20(R)-人参皂苷Rg3/阳离子类脂/胆固醇/叶酸脂质体药物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及了一种20(R)-人参皂苷Rg3/阳离子类脂/胆固醇/叶酸脂质体药物 及其制备方法和应用，属于药品保健品领域。

背景技术

人参皂苷Rg3是原人参二醇型四环三萜皂苷，分子式为C₄₂H₇₂O₁₃，相对分 子质量为784.30，化学名为20(R)-达玛烷烯二醇-3-O-β-D-葡萄吡喃糖基(l-2)-β-D- 葡萄吡喃糖。人参皂苷Rg3主要有2种常见构型，20(R)-Propanaxadiol和 20(S)-Propanaxadiol，其中20(R)-Propanaxadiol为优势构型。20(R)-人参皂苷Rg3 (20(R)-ginsenosidesRg3)是中国第一个中药单体抗癌新药，是人参皂苷中起抗肿 瘤作用的有效成分之一，可以有效抑制肿瘤新生血管增长，进而抑制肿瘤的生长 转移等，对前列腺癌、肺癌、胃癌、肝癌等癌症具有较好的治疗效果。单独使用 Rg3的缺点是水溶性和脂溶性都很低，因此，其生物利用度低。

脂质体作为一种非病毒载纳米载体材料具有适合体内降解、毒性低和免疫原 性、提高药物生物利用度、降低药物毒副作用等优点。其作为药物载体已有30 多年的历史，脂质体作为给药载体可以有效的实现药物的靶向，提高药物的局部 保存浓度，延长药物作用时间，增强对肿瘤的杀伤力，减少对正常细胞的毒副作 用等。

目前，抗肿瘤药物的靶向细胞递送受到广泛关注，大量研究结果表明，多数 肿瘤细胞表面上的叶酸受体活性和数量显著高于一般正常细胞，并且叶酸(folic acid,FA)对叶酸受体具有高度亲和性。因此可将抗肿瘤药物与FA偶联，经叶酸 受体介导靶向递送到这些肿瘤细胞中，而且FA作为靶向分子具有许多独特的优 点，如相对分子质量小、无免疫原性、价廉易得、稳定性好、与药物分子或载体 之间的化学键合简单易行，靶向应用范围广泛等。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供20(R)-人参皂苷Rg3/阳离 子类脂/胆固醇/叶酸脂质体药物及其制备方法和应用。本发明的复合脂质体药物 毒性低，具有靶向性，能增加肿瘤细胞对药物的摄入率，有效提高其生物利用度。

发明构思是：本发明以20(R)-人参皂苷Rg3、氨基甲酸型阳离子类脂为主要 材料，辅以胆固醇制备脂质体，采用薄膜分散超声方法实现阳离子脂质体对 20(R)-人参皂苷Rg3的有效包封，经过叶酸靶向修饰制备成靶向脂质体药物。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

一种20(R)-人参皂苷Rg3/阳离子类脂/胆固醇/叶酸脂质体药物组成包括 20(R)-人参皂苷Rg3、阳离子类脂、胆固醇和叶酸，其中阳离子类脂与胆固醇摩 尔比为1:1～6:1；阳离子类脂与20(R)-人参皂苷Rg3的质量比为5:1～15:1；叶酸 的终浓度为10～40μg/mL。

优选的，所述的阳离子类脂与胆固醇摩尔比为3:1。

优选的，所述的步骤(3)叶酸的终浓度为20μg/mL。

优选的，所述阳离子类脂为氨基甲酸脂型阳离子类脂，其化学结构如Ⅰ所示：

其中，R₁为(CH₂)₁₁CH₃；

R₂为CH₃、CH₂CH₃；

X为Cl、Br、I。

进一步的，R₁为(CH₂)₁₁CH₃，R₂为CH₃，X为I。

采用上述氨基甲酸脂型阳离子类脂制备的脂质体属于pH敏感型，pH＝7-7.5 稳定，pH＝4-5易降解进而释放药物。本发明是基于肿瘤组织间质处的pH值比正 常组织低，细胞内的溶酶体酶pH＝4.5左右的特点而设计的一种具有细胞内溶酶 体靶向和控制药物释放作用的脂质体。

本发明第二个目的是请求保护上述20(R)-人参皂苷Rg3/阳离子类脂/胆固醇/ 叶酸脂质体药物的制备方法，包括以下步骤：