[发明专利]吡啶类化合物及其用途

说明书

本发明涉及通式Ⅰ所示的吡啶类衍生物及它们药学上可接受的盐、水合物或前药，其中取代基Y、Ar、R₁、R₂具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物具有抑制c‑Kit、RET及FLT3激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药在制备治疗由于c‑Kit、RET及FLT3等激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及新的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药在制备治疗由于c-Kit、RET、FLT3等酪氨酸激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变化，全球癌症发病人数正在逐年上升，研发更为安全、有效的肿瘤治疗药物尤为重要。

蛋白激酶(Protein Kinase,PK)为通过ATP的末端磷酸酯转移催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化的酶，并通过信号转导途径参与细胞生理活动的调控。酪氨酸激酶(tyrosine kinase)是蛋白激酶中最为重要的一类，当其被活化后，可经过磷酸化作用将生物信号逐级放大，并最终传递至细胞核，影响多种细胞反应如细胞分裂(增殖)、细胞分化、细胞凋亡以及代谢作用等。

目前，大量的研究表明酪氨酸激酶处于异常激活或突变状态会导致特异性的生物信号紊乱、细胞增殖加速，继而引起增生性疾病的发生。包括VEGFR、EGFR、PDGFR、FGFR、RET、FLT3、c-Kit、CDK等多种酪氨酸激酶已作为重要的治疗靶标被应用于抗肿瘤药物的研发，并取得了重要的成果，目前已有多个药物上市，如索拉菲尼、吉非替尼等。

索拉菲尼是由拜耳公司开发的多靶点口服抑制剂，其针对多种酪氨酸激酶如VEGFR、PDGFR、RET、FLT3、c-Kit等具有显著的抑制作用，同时可以抑制丝/苏氨酸激酶Raf，并对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制活性。

本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新的吡啶类衍生物，经过药理活性筛选，表明本发明涉及的化合物对c-Kit、RET、FLT3等酪氨酸激酶具有显著的抑制活性，并对肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。

发明内容

本发明涉及通式Ⅰ所示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，

其中，

Y为H、卤素；

Ar为C₆-C₁₀芳基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R₃取代；

R₃为H、羟基、卤素、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、被卤代的(C₁-C₆)烷基或(C₁-C₆)烷氧基；

R₁和R₂相同或不同，分别独立地选自(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基；