[发明专利]一种多功能靶向分子及其用途

说明书

本发明属药学领域，涉及一种多功能靶向分子，及其修饰的复合物、递药系统在脑部肿瘤诊断与治疗中的用途。本发明采用分子拼接的方式制备同时与脑毛细血管内皮细胞亲和并跨血‑脑屏障、与整合素高度亲和并跨血‑脑肿瘤屏障靶向脑肿瘤细胞的多功能靶向分子RGD‑pHA，并涉及修饰RGD‑pHA的荧光素和药物、高分子载体材料的制备及其递药系统构建中的应用；实验结果显示，所述的RGD‑pHA可被表达多巴胺受体的脑毛细血管内皮细胞特异性摄取而介导模型药物或纳米递药系统入脑，被表达整合素的阳性细胞和肿瘤球组织特异性摄取，体内外显示出良好的脑肿瘤靶向作用，显著提高抗脑部肿瘤的药效。

技术领域

本发明属药学领域，涉及一种多功能靶向分子及其用途，尤其是一种具有跨血-脑屏障、血-脑肿瘤屏障靶向肿瘤细胞的多功能靶向分子，及其修饰的复合物、递药系统及其在用于制备脑部肿瘤靶向诊断与治疗制剂中的用途。

背景技术

资料显示，脑部肿瘤包括脑原发瘤和脑转移瘤。脑原发瘤和脑转移瘤在我国肿瘤患者群体中占了相当大的数量，且危害性极大；目前，脑原发瘤发病率和死亡率均处于我国肿瘤排行榜的前10位，其中脑胶质瘤占了脑原发瘤的45％左右，儿童发病率更甚，其患者的中位生存期小于16个月；脑外肿瘤的脑转移总发生率为10-20％，总量达到脑原发瘤数量的10倍左右，脑转移瘤患者的中位生存期一般不超过6个月。

临床实践显示，脑部肿瘤的药物治疗在脑部肿瘤综合治疗策略中至关重要，但尚存在诸多困难，主要表现在：①脑部肿瘤生长早期存在血-脑屏障(BBB)，使约98％小分子化疗药物和几乎100％蛋白类等大分子药物无法透过BBB进入脑内；②随着脑部肿瘤增大，BBB部分破坏，血-脑肿瘤屏障(BBTB)形成，其存在于脑部肿瘤组织与毛细血管之间，但通透性显著低于脑外肿瘤新生血管，只有小于12nm的荷正电物质才能透过；因此，化疗药物通过靶向递送提高脑部肿瘤的药物浓度成为目前关注的热点，特别是针对脑部肿瘤发展特点的多重靶向递送将更具有明显的优势。

研究显示，苯甲酰胺类似物是一类对多巴胺受体具有高亲和力的小分子化合物。近年来，以苯甲酰胺作为多巴胺受体的配体用于正电子发射断层扫描而进行的苯甲酰胺衍生物研制开展了大量的工作，这些衍生物均显示出很强的跨BBB能力。

整合素是一种重要的黏附分子，整合素α_Vβ₃是整合素家族中的重要成员；作为内皮细胞与细胞外基质的桥梁，整合素α_Vβ₃通过调节内皮细胞的黏附、迁移、增殖、凋亡等功能，在肿瘤血管生成、肿瘤生长及转移中发挥重要的作用；有研究公开了整合素α_Vβ₃主要高表达于新生血管内皮细胞和绝大部分肿瘤细胞，包括神经胶质瘤、肺癌、胰腺癌和黑色素瘤等；RGD肽是含有精氨酸(R)-甘氨酸(G)-天冬氨酸(D)保守序列的多肽，能与整合素α_Vβ₃特异性结合，RGD肽与其特异性结合后，能增强肿瘤组织的摄取和肿瘤内化程度。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟针对脑部肿瘤治疗中存在的BBB和BBTB屏障问题，以及肿瘤细胞的靶向，提供一种由RGD肽与苯甲酰胺衍生物对羟基苯甲酸(pHA)通过分子拼接形成的多功能靶向分子，并构建其靶向递药系统，实现对脑部肿瘤诊断或治疗药物靶向递送。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在的脑部肿瘤治疗中存在的BBB和BBTB屏障以及肿瘤细胞的靶向等问题，提供一种多功能靶向分子及其用途，尤其是一种具有跨血-脑屏障、血-脑肿瘤屏障靶向肿瘤细胞的多功能靶向分子，及其修饰的复合物、递药系统及其在用于制备脑部肿瘤靶向诊断与治疗制剂中的用途。

本发明提供了由RGD肽与苯甲酰胺衍生物对羟基苯甲酸(pHA)通过分子拼接形成的多功能靶向分子RGD-pHA分子，并构建其靶向递药系统，该多功能靶向分子可介导药物或纳米递药系统跨BBB，并且通过整合素受体途径介导药物或纳米递药系统跨BBTB，靶向脑肿瘤细胞，实现脑部肿瘤的靶向诊断和治疗。