[发明专利]丙肝药物维帕他韦的新合成方法

说明书

本发明提供了丙肝药物维帕他韦的新合成方法，通过两个中间体化合物4和化合物化合物Ⅲ来合成维帕他韦，两化合物的结构如下所示：其中，PG基团为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基、苯甲酰基或者(S)‐2‐甲氧酰羰氨基‐3‐甲基‐丁酰基(Moc‐L‐Valyl)。

技术领域

本发明属于医药化工领域，特别涉及丙型肝炎病毒新药维帕他韦及其系列中间体的新方法合成。

背景技术

丙型肝炎病毒感染严重危害人类健康,是输血后肝炎的主要病因之一。目前,全世界丙型肝炎感染率为3％,由此推算约有1.7亿至2.0亿人为丙型肝炎病毒(hepatitisvirus C,HCV)感染者,每年新增感染者约为350万人。目前，以NS5A为抗病毒靶点的研究已成为抗HCV领域的热点。维帕他韦(CAS:1377049-84-7)作为吉利德开发的一款新型NS5A型丙肝特效药，具有广大的市场前景。

PCT专利WO2012068234公开的合成方法是由中间体2出发，经过7步得到最终产品，该方法反应路线过长，总收率较低，仅约25％左右，不太适合工业放大生产。

WO2015191437报道了中间体1为起始原料的合成路线，仍需要通过6步反应，效率不高，虽然其中几个中间体不分离连投，但是累积的杂质大大增加后续反应的纯化压力，要得到纯度很高的维帕他韦的成本非常高。所以仍需要寻找更简单、高效的维帕他韦的新合成方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种制备维帕他韦的新中间体及用其制备维帕他韦的合成方法，该合成方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。

本发明的目的之一是提供维帕他韦的新中间体化合物4，结构如下所示：

本发明还提供化合物4的制备方法，包括将化合物1和化合物3进行缩合反应得到化合物4：

作为优选，所述的缩合反应中碱选自碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾或醋酸钾等无机碱；反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4‐二氧六环、异丙醇或丙酮；反应温度为0～80℃。

本发明的目的之二是提供维帕他韦的新中间体化合物Ⅲ，结构如下所示：

其中，PG基团为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基、苯甲酰基或者(S)‐2‐甲氧酰羰氨基‐3‐甲基‐丁酰基(Moc‐L‐Valyl)等。

本发明还提供化合物Ⅲ的制备方法，包括将化合物4和化合物Ⅱ进行缩合反应得到化合物Ⅲ：

其中，PG基团选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基、苯甲酰基或者(S)-2-甲氧酰羰氨基-3-甲基-丁酰基(Moc-L-Valyl)等；

作为优选，所述的缩合反应中碱选自有机碱和无机碱，无机碱为碳酸铯或叔丁醇钾，有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8‐二氮杂二环[5.4.0]十一碳‐7‐烯(DBU)或三乙烯二胺；反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4‐二氧六环、异丙醇或丙酮；反应温度为0～80℃。

本发明的目的之三是利用化合物III制备维帕他韦，采取如下的技术方案：

一种维帕他韦的合成方法，包括如下步骤：

(1)化合物III在醋酸铵作用下发生环合反应得到化合物IV；

(2)化合物IV芳构化得到产品化合物V；