[发明专利]烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸在制备防治糖尿病肾病药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属化合物领域，涉及化合物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP)新的药用用途，具体涉及化合物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADP在制备防治糖尿病肾病药物中的用途。

背景技术

据资料显示，糖尿病是目前全球主要的慢性非传染性疾病，在我国成人中2型糖尿病的患病率已经高达11.6％。研究显示，长期的高血糖导致患者出现大血管及微血管并发症，包括心脑血管疾病、神经病变、视网膜病变及肾脏病变等；其中糖尿病肾病是主要并发症之一，目前在欧美国家该并发症是导致尿毒症的首位原因，在我国是导致尿毒症的第二位原因，其不仅严重影响患者的健康和生活质量，而且给家庭及社会带来沉重的经济负担。

目前，临床实践中针对糖尿病肾病的防治措施有限，经多个大规模临床研究证实的能延缓肾病发生和发展的药物包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素受体拮抗剂(ARB)，但是临床实践显示，其中的血管紧张素转换酶抑制剂ACEI与血管紧张素受体拮抗剂ARB只对部分患者有效，而且对于糖尿病肾病3期以上的患者往往不能逆转其病变，因此，进一步寻找有效的防治糖尿病肾病的药物具有重要的科学意义和现实应用价值。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP)是一种辅酶，其广泛存在于生物界并参与众多生理过程；研究显示，所述烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADP在细胞内主要被还原为NADPH，后者是细胞内重要的抗氧化成分，同时还参与合成代谢过程。关于NADP在糖尿病及糖尿病肾脏中的作用，目前国内外均无相关报道。

近年来的基础与临床研究证实，氧化应激损伤是糖尿病肾病的主要发病机制之一，利用转基因技术在肾脏过表达抗氧化酶，如超氧化物歧化酶(SOD)或过 氧化氢酶(catalase)，可以明显改善糖尿病肾脏损伤。基于现有技术的研究基础与现状，本申请的发明人拟提供化合物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP)新的药用用途，具体涉及化合物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADP在制备防治糖尿病肾病药物中的用途。

发明内容

本发明的目的是提供化合物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP)新的药用用途，具体涉及化合物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADP在制备防治糖尿病肾病药物中的用途。

本发明所述的化合物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADP是一种辅酶，研究证实其在细胞内被还原为NADPH，后者是胞内主要的还原当量，是抗氧化的主要组分，研究进一步表明，所述NADPH还参与合成代谢途径，包括脂质合成。

本发明通过下述方法和步骤进行了体外实验和体内实验，

1、体外实验证实NADP减轻高糖诱导的牛主动脉内皮细胞内的氧化应激失衡，

体外正常糖条件下(5.6mM Glucose DMEM，10％FBS，5％CO₂)培养BAECs，在细胞密度为80％的时候，饥饿细胞24小时，换为不同的干预条件：NG(5.6mM Glucose)、HG(25mM Glucose)、HG+NADP(25mM Glucose+50mM NADP)，培养72小时后监测细胞内氧化应激指标(ROS、NADPH)和抗氧化相关酶类(SOD、G6PD、GPx、GR)的活性变化；

2、db/db小鼠腹腔注射生理盐水或NADP，

db/db小鼠随机分为生理盐水组和NADP治疗组，同时，同窝出生的db/m小鼠腹腔注射生理盐水作为野生对照组，干预16周；

3、检测小鼠尿白蛋白/肌酐比值，

小鼠处死前2天，放置于代谢笼，收集24h尿液标本，通过Elisa和化学发光法分别检测尿白蛋白和肌酐，计算二者的比值；

4、观察小鼠肾脏组织的电镜和光镜结构，

干预16周后，常规处理小鼠，留取肾皮质，分别放置于10％的戊二醛和4％的多聚甲醛固定，行电镜检查或石蜡包埋，进行HE、PAS、Masson染色观察肾脏基本形态学改变；

5、观察小鼠肾脏组织氧化应激、炎症和纤维化指标的表达水平，