[发明专利]透膜短肽-苦参碱及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种靶向作用于上皮来源恶性肿瘤的抗肿瘤药物——透膜短肽‑苦参碱抗肿瘤药物，是利用苦参碱衍生物活性酯，在碱性条件下，与透膜七氨基酸短肽进行反应所制得的。本发明的透膜短肽‑苦参碱，保留了苦参碱的抗癌效果和短肽的透膜和靶向性，可以靶向性作用于上皮来源的恶性肿瘤，尤其是肝癌。本发明的透膜短肽‑苦参碱，与目前临床应用的苦参碱相比较，具有明显肝癌细胞靶向性，可以快速穿透肝癌细胞膜，抑制肝癌细胞的增殖，诱导肝癌细胞的凋亡。

技术领域

本发明涉及一种具有靶向作用(靶向作用于上皮来源恶性肿瘤)的抗肿瘤药物——透膜短肽-苦参碱，及其制备方法与应用，属于抗肿瘤药物技术领域。

背景技术

苦参碱是一种从由豆科植物苦参提取的一种生物碱(Zhang,Cheng et al.2014)，分子式：C₁₅H₂₄N₂O；分子量：248.3674；CAS号：519-02-8；其化学名为(41S,7aS,13bR)-10-氧代十二氢-1H,5H,8H-二吡啶并[2,1-f:3',2',1'-ij][1,6]萘啶；其结构如下：

苦参碱注射液具有抑制乙型肝炎病毒复制，改善病理性肝炎症状与体征的作用，毒副作用小，已经被应用于临床慢性肝炎、肝硬化的治疗(Zhang,Wang et al.2011)。近几年来，研究显示苦参碱具有抗癌效果，已经用于肝癌的治疗。苦参碱可以抑制多种癌症细胞包括乳腺癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、白血病等的增殖、诱导细胞凋亡和抑制细胞自噬，其分子作用机理为抑制MAPK和VEGF-AKT信号通路(Li,Tan et al.2010,Liu,Xu etal.2014,Niu,Zhang et al.2014,Ren,Zhang et al.2014,Qian,Liu et al.2015,Wang,Jin et al.2015)。更为重要的是对正常细胞没有毒性，而且可以降低癌症病人的恶病质，改善病人的生活质量(Liu,Xu et al.2014)。然而，苦参碱没有显著的细胞靶向性和特异性，在给病人输注过程中，容易被血液细胞吞噬而失效，造成到达病灶的有效药物浓度大大降低，制约了其抗癌药效的发挥。

全球肝癌发病率近年呈逐年增长趋势，每年新发病例超过60万。我国肝癌新发病例数占全球55％。肝癌患者预后差，缺乏有效药物(Torre,Bray et al.2015)。研发有效的药物靶向肝脏输送技术将会大大增强肝癌治疗中药的效果。

靶向治疗药物的研究一直是新药研发的热点，除抗体药物和小分子激酶抑制剂等的药物研究外，特异性药物靶向输送载体的研究是近年热点。目前国外研究较多的短肽药物载体包括Tat肽(TATP)、Xentry、寡聚精氨酸、MPG肽、PEP和VP22，但只有Xentry具有亲肝特性。其结构如下：