[发明专利]异黄酮酰胺类衍生物、其制备方法和医药用途

说明书

技术领域：

本发明涉及药物化学领域、具体涉及异黄酮酰胺类衍生物。本发明还公开了它们的制备方法和药理活 性、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途特别是作为预防或治疗高脂血症、肥胖症、II型糖 尿病药物的用途。

背景技术：

血脂是血浆中所有脂类的统称，包括甘油三酯、磷脂、胆固醇及胆固醇酯和游离脂肪酸等。血脂异常， 又称为高脂血症，是指血浆中的脂类，通常是胆固醇(C)或/和甘油三酯(TG)水平升高，临床上通常表现为 血清中总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)与甘油三酯过高或伴有高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) 水平过低。血脂异常引起的动脉粥样硬化是导致冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因。

胆固醇酯转运蛋白(CETP)是胆固醇逆向转运(RCT)系统中的关键蛋白质。周围组织游离胆固醇流出细 胞后，与HDL结合，被卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶(LCAT)酯化成胆固醇酯，移入HDL核心，通过CETP 转移给VLDL和LDL，再被肝脏VLDL和LDL受体摄入肝细胞。在这个过程中CETP调节胆固醇酯的逆 向转运和HDL-C水平，高水平的LDL-C和低水平的HDL-C是致心血管疾病的高危因素，对多国家不同 人群的研究表明CETP基因突变会影响CETP的活性从而影响HDL的逆向转运，从而增加冠状动脉粥样 硬化性心脏病的发病危险。

刺芒柄花素(Formononetin)，亦称作鹰嘴豆芽B(BiochaninB)，是一种异黄酮类植物雌激素 (Phytoestrogen)，广泛分布于红车轴草、甘草、葛根、降香檀、紫穗槐等豆科植物中，以红车轴草中含量最 高。刺芒柄花素具有抗菌、抗肿瘤、降血脂、抗心律不齐、改善雌激素水平等多种生理活性。刺芒柄花素 可以与哺乳动物及人类的雌激素受体(ER)相结合并将其激活，在体内具有双向调节作用，即：当体内雌激 素水平较高时发挥抗雌激素活性，而体内雌激素水平较低时具有拟雌激素作用。

发明内容：

本发明公开了通式I的一类异黄酮酰胺类衍生物，经初步生物活性研究显示，本发明化合物对CETP 均有抑制活性，且抑制率都均在65％以上。本发明化合物具有潜在的调血脂活性。

其中R₁代表H、C1-C4酰基、C1-C4磺酰基、苯磺酰基、苯环任意位置取代的苯磺酰基。

R₂代表C1-C6直链或支链氨基、苯胺、杂环胺、苯环任意位置取代的取代苯胺、芳胺、芳环任意位置 取代的取代芳胺、杂环任意位置取代的取代杂环胺。

其中R₁优选代表H、乙酰基、苯磺酰基。

其中R₂优选代表二甲氨基、二乙氨基、四氢吡咯基、哌啶基、苯氨基、吡啶氨基。

本发明化合物结构如下：

下面药理实验及实施例中化合物的代号等同于此处的代号所对应的化合物结构。

本发明通式的化合物可以由以下方法制备：