[发明专利]一种溴甲纳曲酮及其中间体新的制备方法

说明书

本发明涉及溴甲纳曲酮及其中间体的一种制备方法。所述方法包括以下步骤：氯硅烷保护起始物料Ⅲ的3位酚羟基得到中间体Ⅳ，然后与溴甲基环丙烷缩合得到中间体Ⅴ，再甲基化得到中间体Ⅵ，中间体Ⅵ脱保护得到中间体Ⅶ，最后通过离子交换得到溴甲纳曲酮。本发明制备方法路线短，副产物少，产品纯度高，所用原料易得，价格较低，产品成本低，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种药物化合物的制备方法，具体涉及制备溴甲纳曲酮中间体及溴甲纳曲酮新的制备方法。

背景技术

阿片类药物是临床常用止疼药，在临床上有着广泛的应用，它通过与中枢神经系统内大脑和脊髓μ阿片受体特异性作用而缓解疼痛。但使用阿片类药物常常伴有副作用，其中副作用包括恶心、呕吐、烦躁不安、肠蠕动减慢及胃排空的延迟等。溴甲纳曲酮是纳曲酮的衍生物，其结构式见式Ⅰ。

溴甲纳曲酮于上世纪70年度由美国芝加哥大学学者首次合成，其后，美国惠氏Wyeth制药公司和Progenics Pharmaceuticals公司联合进行了后续研究和后续推广，于2008年3月28日首次获得加拿大上市批准，2008年4月24日获得FDA批准，同日，欧盟EMEA接受了CHMP对溴甲纳曲酮上市推荐的积极意见，并于2008年7月2日批准上市。

溴甲纳曲酮是阿片样物质拮抗剂纳曲酮的季胺衍生物，其作为盐存在，由于甲基基团的加入，使其比纳曲酮具有更大的极性和更小的脂溶性，同时，由于它的离子电荷，不能穿过血脑屏障进入中枢神经系统，这个特征使其更难通过血脑屏障，其更多作用于外周而不是中枢神经，只能与外周的阿片受体作用，具有良好的外周阿片受体阻断作用，不会影响阿片类药物对中枢神经系统的止疼效果，因而能够为服用阿片类药物所引起的便秘的晚期疾病患者极大地减轻痛苦。此外，溴甲纳曲酮不但可以降低源自阿片样物质镇痛治疗的副作用，而且能降低由单独内源性阿片样物质所介导的副作用，包括胃肠蠕动抑制，手术后胃肠功能紊乱，特发性便秘和其他病症。

溴甲纳曲酮是目前唯一一个用于治疗一般泻药无效的阿片类药物导致的便秘的上市药品，用于皮下注射，治疗阿片类药物引起的便秘而使用轻泻药又无效的情况。但其禁忌用于已知或疑有机械性胃肠道阻塞患者。由于溴甲纳曲酮无依赖性，为非管控药品，这进一步方便了该药的使用，为阿片类药物导致的便秘患者带来了希望。因此在国内开发本品具有相当的临床意义和经济效益。

通过检索现已公开的专利和文献资料，目前制备溴甲纳曲酮主要有以下几种合成路线：

路线一：专利US4176186和WO2004043964等报道的路线，该路线以纳曲酮为起始物料，经过甲基化和离子交换两步得到溴甲纳曲酮，合成路线如下：

该路线起始原料不易得，价格昂贵，原料纳曲酮在反应过程中不易溶解，导致反应不完全；由于纳曲酮结构3位酚羟基存在，故会发生酚烷基化副反应，易得到副产物碘甲基纳曲酮-3-酚甲醚，导致产品纯度低，多次精制，收率低，因此不适合工业大规模生产。

路线二：专利CN101208344报道的路线，该路线也是以纳曲酮为起始物料，以异丁酰氯对纳曲酮-3-酚羟基进行保护，再用碘甲烷甲基化，氢溴酸水解，最后经过溴离子交换树脂得到溴甲纳曲酮。合成路线如下：

该路线起始原料不易得，价格昂贵，用异丁酰氯酯化收率不高，中间体需要过柱纯化；甲基化反应需密闭压力容器条件下进行；差相异构体杂质S-溴甲纳曲酮的含量较高，文献报道需多次精制纯度才达到99.5％以上，收率偏低，不适合工业化生产。

路线三：专利CN101516892报道的路线，该路线也是以纳曲酮为起始物料，以溴苄保护酚羟基，硫酸二甲酯进行甲基化，钯炭氢化脱苄，碳酸钠碱化后成甲基纳曲酮自身两性离子对盐析出，最后用氢溴酸酸化得到溴甲基纳曲酮。合成路线如下：