[发明专利]一种粘附斑激酶抑制剂多肽及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及粘附斑激酶抑制剂多肽及其应用，具体涉及具有抑制粘附斑激酶活 性、治疗急性淋巴细胞性白血病的多肽。

背景技术

急性淋巴细胞性白血病（ALL）是一种进行性恶性疾病，其特征为大量的类似于淋 巴母细胞的未成熟白细胞。这些细胞可在血液、骨髓、淋巴结、脾脏和其它器官中发现。急性 淋巴细胞性白血病占儿童急性白血病的80%，发病率高峰在3岁至7岁之间。ALL也可发生于 成年人，占所有成年人白血病的20%。近年来随着医学研究的深入，对急性淋巴细胞性白血 病的认识和治疗取得了很大进展。其中，粘附斑激酶在急性淋巴细胞性白血病中扮演着重 要角色。

粘附斑激酶(focaladhesionkinase，FAK)是一种胞质非受体蛋白酪氨酸激 酶，是粘附斑复合物家族(focaladhesioncomplexfamily)的一员。具有酪氨酸激酶 活性，在受到原癌基因产物和胞外基质-整合素的刺激后发生磷酸化。此外，小神经肽、内 皮素和血管升压素等都能使其磷酸化FAK参与了多条细胞信号通路，它是胞内外信号转导 的中枢。它可以整合来自胞外的营养、压力、细胞粘着等方面的信号，调节下游分子的活 性，控制细胞的代谢、增殖，甚至是细胞的命运。近年的研究表明FAK可以调控细胞的生 长、锚定、迁移、恶变和凋亡等过程，与肿瘤的发生密切相关。

目前发现有FAK表达或者活性增强的肿瘤有结肠癌、乳腺癌、胸腺癌、胃癌以及胶 质母细胞瘤和黑色素瘤等。用FAK特异性抑制剂处理体外培养的肿瘤细胞，可以抑制细胞 的增殖、生长、扩散和迁移。磷酸化的FAK与Src形成复合体，可以激活或抑制多条下游通 路，包括PI3K/Akt、RIP、p53和RAS-Erk等，起始肿瘤发生或诱导细胞凋亡。Wu等用shRNA 技术处理神经母细胞瘤细胞发现，FAK可以抑制整合素A5B1诱导的细胞迁移，并且FAK还 可以通过其激酶结构域活化Src。当小鼠乳腺缺失了FAK后，不影响乳腺上皮细胞的正常发 育，但却能抑制由PyMT激发的乳腺癌的发生;敲出体外培养的人乳腺癌细胞的FAK，可 以阻止癌细胞的生长、诱导细胞衰老(cellsenescent)。用ATP竞争性FAK和PYK2抑制 剂，如PF-562，271、PF-573，228等，处理体外培养的肿瘤细胞，可以抑制细胞迁移。一 期临床试验结果表明，FAK抑制剂对多种肿瘤有明显的治疗作用。FAK是肿瘤发生、增殖、 迁移等过程的关键蛋白，研究新的特异性FAK抑制剂将是癌症研究和治疗的途径之一。但 目前未见有FAK抑制剂治疗急性淋巴细胞性白血病。

因此，需要设计特异性强的粘附斑激酶抑制剂用于治疗急性淋巴细胞白血病。粘 附斑激酶抑制剂包括大分子和小分子。大分子抑制剂的制备和使用限制了它们的发展，例 如重组人粘附斑激酶抑制因子的体内半衰期短。很多成功的小分子抑制剂，可以在纳摩尔 水平上抑制粘附斑激酶的活力，但小分子抑制剂缺乏特异性，如果在慢性疾病中长期使用 缺乏特异性的粘附斑激酶抑制剂可产生较大副作用。因而，从粘附斑激酶抑制剂的应用角 度来看，以急性淋巴细胞白血病作为研究对象是正确的选择。在急性反应期，机体能够耐受 短期的、粘附斑激酶广谱抑制剂对正常生理功能的抑制，同时使关键组织器官的生理结构 免受破坏，增加了生存几率。

本专利中的粘附斑激酶抑制剂多肽1已证明在急性淋巴细胞白血病中有效，具有 在其他肿瘤模型中开发的前景。

发明内容

发明目的

本发明提供全新的序列，该序列粘附斑激酶抑制剂，对急性淋巴细胞白血病具有很好 的疗效。

技术方案

粘附斑激酶抑制剂多肽，其特征在于其序列为DLIDGYRLVNGYSQRALERRGD。

粘附斑激酶抑制剂多肽在制备治疗急性淋巴细胞白血病药物中的应用。

有益效果

利用固相合成法化学合成粘附斑激酶抑制剂多肽1，该多肽具有全新的序列，该多肽可 体外抑制粘附斑激酶，治疗急性淋巴细胞白血病。在内毒素休克模型实验中成功的增加了 小鼠的生存率。我们发现的多肽抑制剂可以同时抑制粘附斑激酶活力，并在体内试验中提 高荷瘤小鼠生存率，具有潜在的新药开发价值。

具体实施方式

实施例1

粘附斑激酶抑制剂多肽1对体外粘附斑激酶活性的作用。