[发明专利]一种高纯度丙泊酚的生产方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种高纯度丙泊酚的生产方法。

背景技术

丙泊酚又名双异丙酚、普泊酚、二异丙酚，其分子式为：C12H180，化学名为：2，6-二异丙基苯酚，其结构如下式所示 ：

丙泊酚是目前临床上普遍用于麻醉诱导、 麻醉维持、 ICU 危重病人镇静、辅助硬膜外麻醉等的一种快速、 短效静脉麻醉药。它几乎能够完全符合静脉麻醉药的“黄金标准”：起效快，血浆清除率高，血药浓度降低快，适合连续输注给药。麻醉后苏醒迅速平稳，无精神症状，极少引起术后恶心呕吐，完全、副作用少等优点。丙泊酚及其注射液在麻醉药领域发挥着重大作用，国内多家单位争相研究、申报和生产。

丙泊酚的粗品合成方法较多。US4929761、CN102603488A 和CN104649867A等文献中采用新型合成工艺，以对羟基苯甲酸、2,6-二异丙基苯胺或对硝基苯酚等为原料，其生产成本较高且制备工艺复杂繁琐；而传统合成工艺采用苯酚或2-异丙基苯酚与丙烯在高温高压条件下进行烷基化反应，一步合成制得丙泊酚粗品，在US2831898、US4447657、US3367981、US3051762及CN101538191 B 等文献中均已有报道。传统合成工艺成熟、原料便宜、操作简单，广泛应用于生产；但是其反应条件苛刻，反应非常剧烈，丙泊酚的反应选择性较低，而副产物含量较多，粗品的纯度只能达到 60-75%。

虽然丙泊酚粗品引入多种较大的毒性的工艺杂质，但是为了满足用药安全，各国对医用丙泊酚的纯度都提出了很高的要求，对各单个杂质的含量也提出了严格的限制。因此，将60-75%纯度的丙泊酚粗品提纯到99％以上的高纯度丙泊酚，即丙泊酚的精制成为研究热点。目前的精制方法包括：精馏纯化法、低温结晶纯化法、柱色谱法和酯化水解法，在US5589598、US5175376、WO9610004、CN102731265B及CN100569720C等文献中均已有报道。但是精馏纯化需要很高理论板数且反复蒸馏，低温结晶对原料要求高，需要反复低温长时间操作，酯化水解由于反应增多且丙泊酚上羟基位阻较大而反应苛刻。综上所述，目前丙泊酚的精制方法存在操作步骤长，处理时间长，设备要求高的缺点，且很容易导致氧化杂质E（3,3′,5,5′-四异丙基联苯酚）和J（2,6-二异丙基-1,4-苯醌）超标，而氧化杂质E和J由于毒性大是药用丙泊酚的核心关注和控制的杂质。

发明内容

为了弥补现有技术的不足，本发明提供了一种新型的高纯度丙泊酚的生产方法，即采用三级蒸馏法对丙泊酚粗品进行分离提纯，得到高纯度的丙泊酚。该生产方法方便快捷、流程简单，适合工业化生产，所制备的丙泊酚纯度达到99%以上，杂质E和杂质J的含量均小于0.5%。

为实现上述目的，本发明的技术法案如下：

一种高纯度丙泊酚的生产方法，其特征在于，以丙泊酚粗品为原料，采用三级蒸馏法分离提纯，得到高纯度的丙泊酚，所述三级蒸馏法包括第一级薄膜蒸馏、第二级分子蒸馏和第三级分子蒸馏。

进一步地，所述的丙泊酚粗品包括苯酚与丙烯烷基化合成液，丙泊酚的相似物，其他含丙泊酚的液体或不同烷基化的苯酚。

进一步地，所述三级蒸馏法包括以下步骤：

（1）将丙泊酚粗品加入到氮气保护的进料罐中；

（2）第一级薄膜蒸馏：进料罐中的丙泊酚粗品经送料泵输入到第一级薄膜蒸馏器，控制在真空度-0.085~-0.099MPa、温度30~60℃、进料速度为1~3kg/h条件下进行脱水、脱气，得到第一级丙泊酚粗品；

（3）第二级分子蒸馏：把第一级丙泊酚粗品经送料泵直接输入到第二级分子蒸馏器中，控制在真空度50~3000Pa、温度30~60℃条件下，分离除去低沸点杂质，得到第二级丙泊酚粗品；

（4）第三级分子蒸馏：把第二级丙泊酚粗品经送料泵直接输入到第三级分子蒸馏器中，控制在真空度50～3000Pa、温度65～90℃，分离出高沸点杂质，得到无色或微黄色的高纯度丙泊酚。

其中，所述的步骤(2)、(3)、(4) 三级蒸馏系统采用连续进料和连续出料方式，该蒸馏系统所涉及到的物料输送管道和出料管道均为夹层管并通入20~40℃热水进行保温。

优选地，所述步骤（2）中的真空度为-0.090~-0.095MPa，温度为45~50℃，进料速度为2.0~2.5kg/h。

优选地，所述步骤（3）中的真空度为1500~2000Pa、温度为45~50℃。