[发明专利]含一氧化碳的血液制剂及其在制备抗炎症药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及抗炎症药物领域，具体涉及含一氧化碳的血液制剂及其在制备抗炎症药物中的应用。

背景技术

炎症反应慢慢发展逐渐导致各种严重伤害性的疾病，如以下与炎症相关的疾病：哮喘、成人呼吸窘迫综合征、间质性肺纤维化、肺栓塞、慢性梗阻性肺病、原发性肺动脉高血压、慢性肺气肿、充血性心力衰竭、周围性血管疾病、中风、动脉粥样硬化、缺血性再灌注损伤、心脏病发作、肾小球肾炎、涉及肾发炎的病症、泌尿生殖道感染、病毒性和中毒性肝炎、肝硬化、肠梗阻、坏死性小肠结肠炎、特异性和非特异性肠炎、类风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病、帕金森病、脓毒性休克和过敏性休克。其中脓毒症是严重创伤、休克及感染后常见的并发症，进一步发展可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征(MODS)。脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，病情凶险，发病率和病死率一直居高不下。研究表明，严重脓毒症后重要脏器功能衰竭，多脏器衰竭后死亡率极高。即使在医学高度发展的现代，也很难使功能衰竭的多脏器逆转，因此预防和减轻脓毒症早期的脏器损害尤其重要。脓毒症的发病机制尚未明了，涉及到复杂的全身网络效应、基因多态性、免疫功能障碍、凝血功能异常、组织损伤等多个方面。

在脓毒症早期凝血系统可通过外源性途径活化，在某些炎症介质，如肿瘤坏死因子(TNF-a)、白细胞介素(IL-6、IL-10等)的诱导下，血管内皮细胞以及单核细胞可表达组织因子(tissue factor，TF)。组织因子与活化的Ⅶ因子(activated factorⅦ，FⅦa)组成复合物，激活Ⅹ因子(factorⅩ，FX)，即导致凝血反应。内皮细胞也可在炎症因子，如肿瘤坏死因子(TNF-a)、白 细胞介素(IL-6、IL-10等)的诱导下，表达凝血酶受体、凝血调节蛋白、生长因子和von Willebrand因子、细胞间黏附因子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)等，促进内皮细胞与白细胞粘附，激活白细胞。血小板在凝血酶、肾上腺素等的诱导下即活化并表达膜表面糖蛋白ⅡbpⅢa，ⅡbpⅢa黏附到内皮细胞、血小板、胶原蛋白、纤维蛋白沉淀物表面，形成聚集。血小板活化后可分泌凝血因子和血管活性物质等，从而促进血小板的凝聚反应并促进白细胞及中性粒细胞聚集、活化，加重炎症反应及血管损伤。脓毒症后早期凝血功能即发生改变，并且与全身炎症反应严重程度密切相关，所以伤后早期能否有效改善异常的凝血功能，控制全身炎症反应与预防脓毒症的发生至关重要。

肝素是一种广泛应用的抗凝剂，在抗凝治疗中占有重要作用。肝素除了有减轻器官功能损伤和重建凝血抗凝平衡作用之外，还具有抗过敏、抗感染、降低血液粘稠度、缓解支气管痉挛、降低血脂、改善微循环和扩张冠状动脉、促进炎症吸收等作用。此外，肝素通过增强凝血酶3余凝血酶的亲和力，加速凝血酶的失活，抑制血小板的黏附聚集并增强蛋白c的活性，刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质，从而起到抗凝血作用。肝素改善了早期的凝血功能，和含一氧化碳的血液制剂联用能有效的控制全身炎症以及脓毒症的发生。

前期发现，外源性一氧化碳(CO)预处理具有减轻器官缺血再灌注损伤的作用，但其具体的作用机制并不明确。并且体外研究发现，CO可以抑制树突状细胞(DC)的活化。在正常的肾脏间质中存在大量的固有DC(rDC)，肾移植后rDC成熟，并迁移至受者次级淋巴器官，通过直接识别模式激活受者的同种反应性T淋巴细胞，从而介导排斥反应的产生。前期的体外研究发现，外源性CO以Toll样受体(TLR)4信号通路依赖的方式抑制热缺血和冷保存后rDC的活化。

一氧化碳分子被发现具有抗炎症作用。一氧化碳释放分子(CORMs)是一类常用的一氧化碳复合物，该复合物为一类过渡金属羰基化合物，通常 可用于制备缓释的一氧化碳(Curr.Pharm.2003；9；2525-39)。但在实际应用中发现一氧化碳释放分子毒性较大，具有一定的副作用，且由于其为外源的分子，容易引起生物体内的免疫排斥反应。因此目前尚缺少一种能够有效地抗炎症并且降低免疫排斥反应、提高生物体耐受性的一氧化碳的载体。

发明内容