[发明专利]黄柏内酯在制备治疗肺纤维化、慢性肺炎、慢性呼吸道疾病药物中的应用及其药物

说明书

技术领域

本发明涉及到黄柏内酯在制备治疗肺纤维化及慢性肺炎药物中的应用，属于制药技术领域。

背景技术

肺纤维化是一大类疾病的总称，医学上将肺纤维化归属为肺间质病，肺间质纤维化是肺组织损伤后常见的病理过程，表现为早期的弥漫性肺泡炎、后期的成纤维细胞过度增殖和细胞外基质过度沉积，可引起呼吸衰竭，死亡率高达50％-70％。导致肺纤维化的原因很多，常见的有环境、职业、物理和化学因素等，例如石棉、矿物、粉尘、化疗药物、放射损伤等，一些风湿免疫性疾病也可伴发肺纤维化。肺纤维化是一种预后很差的疾病，大部分特发性肺纤维化(IPF)患者被确诊后，平均生存期仅2年，5年生存率仅30％-50％(KeyJrLL,et al.NewEngland Journal ofMedicine.1995；332(24):1594)。

研究表明，IPF是以弥漫性肺泡炎、Ⅱ型肺泡上皮和血管内皮增生以及肺间质纤维化为主要病理特征。目前国内外对于IPF发病机制尚无明确定论，但大部分学者达成的共识是以肺泡上皮细胞损伤，主要是Ⅱ型上皮细胞损伤为起因引起的一系列反应。

Wilson等研究了肺纤维化的免疫学机制。指出在损伤-炎症-修复的三期过程中任何一项或多项过程的失调，均可造成肺纤维化的发生(Wilson M,et al.Mucosal immunology.2009；2(2):103.)。炎症能导致各种细胞因子分泌失调，生理性愈合转变为病理性纤维化。结合其他免疫学研究结果，肺纤维化的进程大致分为3个阶段。

第一阶段，肺脏受到损伤或其他有害刺激，成纤维细胞的细胞外基质产生细胞被活化。

第二阶段，活化的细胞外基质产生细胞发生结构和表型的改变，产生大量细胞外基质(ECM)。同时胞内的促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)和核转录因子(NF-κB)通路被激活，促进产生大量的细胞因子。通过旁分泌，介导包括巨噬细胞在内的炎症细胞向受刺激部位移动。T细胞被激活，分泌促纤维化生长因子，如白细胞介素(IL)和肿瘤坏死因子(TNF-α)等。巨噬细胞促进纤维原细胞增殖与分化，同时分泌包括转化生长因子13(TGF-β)和IL-1在内的多种细胞因子。

第三阶段，损伤因素持续存在，造成反复损伤。成纤维细胞继续被激活，产生更多的ECM。细胞因子持续不断的引起组织炎症和胶原过度表达，ECM不断沉积，肺纤维化逐渐形成，最终特发部位肺功能丧失。

目前临床上对于肺纤维化的治疗缺乏有效手段。糖皮质激素和免疫抑制药物等虽能改善肺纤维化的症状，延缓疾病发展，但本身不是专一治疗肺纤维化的药物，具有强烈的副作用。刚获得FDA批准的吡非尼酮(pirfenidone)是目前唯一针对肺纤维化的治疗药物，其效果还有待临床检验。

黄柏内酯(obaculactone)是一类植物中提取的内酯类化合物。对该化合物在药理学方面的活性研究及报道非常少。曾有报道该化合物对皮肤移植排斥、皮肤炎症等具有良好的抑制作用(Wang,et al.Int Immunopharmacol.2015Sep；28(1):1-9.Gong,et al.Biochem Pharmacol.2010Jul 15；80(2):218-25.)。另一方面，大剂量的黄柏内酯展现出一定的抗菌、抗炎、抗疟疾、抗肿瘤作用(石慧等.中医药学报2014,42(4):128.)

发明内容

本发明的目的是研究黄柏内酯作为药物在肺纤维化、慢性肺炎及炎症相关的慢性呼吸道疾病中的应用。

本发明采用的技术方案为：黄柏内酯在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用。

其中黄柏内酯(obaculactone)的结构式如下：

所述肺纤维化疾病为慢性肺炎引发的肺纤维化疾病或矽肺。

所述肺纤维化疾病为石棉、矿物、粉尘、化疗药物、放射损伤引发的肺纤维化疾病。

所述肺纤维化疾病为风湿免疫性疾病引发的肺纤维化疾病。

本发明还公开了一种用于治疗肺纤维化的药物，其有效成分为黄柏内酯。

本发明还公开了黄柏内酯在制备治疗慢性肺炎药物中的应用。

本发明还公开了一种用于治疗慢性肺炎的药物，其有效成分为黄柏内酯。

本发明还公开了黄柏内酯在制备治疗慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病或哮喘药物中的应用。