[发明专利]一种杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的C晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种天冬氨基蛋白酶抑制剂的多晶型，具体地，涉及 一种杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的C晶型及其制备方法。

背景技术

已知多种天冬氨基蛋白酶抑制剂，其在调节血压、抑制诸如阿尔 兹海默症的神经退化性疾病、降低人类免疫缺陷病毒和反转录病毒负 荷量、以及灭杀疟原虫等方面能够发挥功效。

本发明的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂，化学名(S)-2-亚胺基-3,6-二 甲基-6-(4-(5-(1-丙炔基-1-基)吡啶-3-基)噻吩-2-基)四氢嘧啶-4(1H)-酮， 如式(I)所示，

是一种天冬氨基蛋白酶抑制剂化合物，可用于治疗或预防对抑制 天冬氨基蛋白酶敏感的心血管疾病、认知疾病和神经退化性疾病以及 由疟原虫等引起的疾病。在中国发明专利公开号CN101484429A(WO 2007/146225)中，公开了杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的合成方法和用 途。重复上述专利的制备方法，得到化合物粉末，经检测为无定形态。 如本领域技术人员所知，无定形虽然在大多数场合都比晶型有更高的 溶解度和溶出速率，但是其不稳定，吸湿性强，容易转为稳定的晶型。 因此，无定形存在加工稳定性和贮存稳定性的问题，并且在生产过程 中，无定形粒子的松密度较小，表面自由能高，也容易造成凝聚、流 动性差、弹性变形强等一系列制剂问题，严重影响无定形杂环天冬氨 基蛋白酶抑制剂的药物临床使用价值。

众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在 差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性 质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。因此，需要 具有优越的生理化学特性的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的晶型，其可 有利地在药物加工和药物组合物中使用。本发明研制的杂环天冬氨基 蛋白酶抑制剂的新晶型未见报道。

发明内容

本发明所要解决的问题是现有杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的不稳 定性、吸湿性和容易转为稳定的晶型等问题不利于药物加工和在药物 组合物中使用，杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的新晶型，为固体药物的 疗效研究提供更多的定性定量信息的问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种杂环天冬氨基蛋白酶 抑制剂的新的晶型(以下称“杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型”)， 如式(I)所示。

其XRPD图谱在2θ＝5.70，8.76，11.90，13.44，14.90，15.56，16.24， 16.78，17.20，17.46，19.42，19.72，20.62，21.42，22.86，23.66，24.54， 25.10，26.38，28.34，29.44，32.80处有衍射峰，其中2θ值误差范围为 ±0.2。

根据本发明的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型，具有与说明书附 图图1基本上相同的XRPD图谱。

本发明还提供了制备上述杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型的方 法，包括以下步骤：在杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂中以1:2～1:10g/mL 的比例溶解于第一种有机溶剂，在低于室温的温度下滴入第二种有机 溶剂中，并且在低于室温的温度下悬浮，然后过滤、真空干燥从而得 到杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的C晶型。

在一些实施例中，所述第一种有机溶剂为酮类有机溶剂，所述第 二种有机溶剂为醚类有机溶剂。

在一些优选的实施例中，所述酮类有机溶剂为丙酮；所述醚类有 机溶剂为异丙醚。

在一些实施例中，所述低于室温的温度为0℃至-50℃；更优选 为-10℃至-20℃。

本领域普通技术人员可以根据其知识和经验，对本发明方法所用 试剂的用量进行调整，包括按比例放大或缩小原料用量和调整溶剂用 量，这些调整的方案也包含在本发明的方法中。

在上述步骤中，杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂与溶剂的比例优选为 1:5g/mL。

具有本发明的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂C晶型的化合物是用于 治疗或预防对抑制天冬氨基蛋白酶敏感的心血管疾病、认知疾病和神 经退化性疾病以及由疟原虫等引起的疾病。本发明的化合物抑制天冬 氨基蛋白酶等的蛋白酶。