[发明专利]一种布雷菲德菌素A及其衍生物和应用

说明书

本发明公开了一种布雷菲德菌素A(BFA)及其衍生物和应用，具有极强的抗HIV潜伏活性，该系列化合物利用静置培养发酵方法以及化学修饰得到。本发明的布雷菲德菌素A及其衍生物为式I结构，其中，R₁至R₅为H、OH、CH₃、OCH₃、(OCH₃)₂或者OCOCH₃；R₆为CH₃。可作为抗HIV潜伏药物，与抗逆转录病毒药物联合应用在制备治疗AIDS药物中，与抗逆转录病毒药物联用时，BFA及其衍生物能使感染细胞内潜伏的HIV表达，具有干预HIV潜伏的作用，与抗逆传录病毒药物联合使用，可清除被激活的潜伏感染的细胞，以此加速潜伏病毒储藏库的清除，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及治疗AIDS药物领域，具体涉及一种布雷菲德菌素A及其衍生物和应用。

背景技术

获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由HIV感染引起的一种严重危害人们生命健康的传染性疾病。目前，艾滋病临床治疗方法主要是高效抗逆传录病毒疗法(Highly activeantiretroviral therapy,HAART)，该疗法不仅有效控制HIV复制，并且能重建AIDS患者的免疫功能。人们希望凭借HAART完全清除体内的HIV，从而达到彻底治愈AIDS的目的。自从1987年第一个HIV核甘类逆转录酶抑制剂齐多夫定(zidovudine,AZT)被批准以来，先后进入临床使用的抗HIV化学治疗药物共有三十多个。在尚无有效HIV/AIDS疫苗的情况下，这些药物的联合使用明显地改变HIV性质，大大减低了HIV的发病率和死亡率，显著延长了患者的生命。

然而，目前使用的抗HIV感染药物还存在种种弊病，诸如使用不方便、毒性高，特别是对潜伏的病毒无效，最终导致HIV感染不能治愈。临床数据表明，虽然HAART可以最大限度地抑制患者体内病毒复制，使血浆病毒载量(virus load)降低至现有常规检测方法测不出的水平，但感染者体内仍有病毒持续存在，一旦停止药物治疗，病毒载量又会反弹到治疗前水平(Ho,D.D.Toward HIV eradication or remission:the tasks ahead.Science，1998.280:1866–1867.)。而HIV难以在体内被完全清除的一个重要原因是HIV-1能够潜伏在静息的记忆CD4+T细胞中，该潜伏感染细胞是由一小部分HIV感染的活化CD4+T细胞转化而产生的，其整合的前病毒缺乏转录活性，因而，不会被免疫系统和抗逆转录酶病毒的药物攻击。尽管感染个体携带潜伏感染细胞数量较少，但衰减率是如此之慢，以至于欲在个体生存期内仅靠HAART治疗将其彻底清除是不可能的。因此，HIV潜伏感染的静息CD4+T细胞是构成机体内病毒储藏库(reservoir)的主要部分，同时也是目前临床治疗不能彻底清除HIV的巨大障碍[Finzi,D.et al.Latent infection of CD4+T cells provides a mechanism forlifelong persistence of HIV-1,even in patients on effective combinationtherapy.Nature Med.1999,5,512–517]。据此，有研究提出了清除潜伏病毒储存库的治疗策略，即试图通过药物诱导HIV潜伏感染细胞的前病毒表达，使其潜伏病毒再次激活，同时结合高效抗逆传录病毒疗法及在人免疫系统作用下，来杀死激活的潜伏感染的细胞，以此加速病毒库的清除(Richman et al.The Challenge of Finding a Cure for HIVInfection,Science,2009,1304,323)，即“先激活再杀灭”的策略。

尽管该策略已在临床上已有几个治疗方案，其结果仍未尽人意，激活剂虽有效但其毒副作用大，因此寻找一种合适的激活剂至关重要。因而，研发具有自主知识产权、安全、有效的、价廉的抗HIV-1病毒潜伏的新型干预药物具有十分重要的意义。