[发明专利]1‑（4‑羟基‑3‑芳基苯基）‑2‑丙酮及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类新化合物的制备与应用；具体是1-(4-羟基-3-芳基苯基)-2-丙酮的制备与作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。

背景技术

和厚朴酚(Honokiol)是厚朴的主要活性成分之一。近年来随着医学研究的不断深入，人们发现和厚朴酚及其衍生物具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗焦虑、抗流感等广泛的作用。

和厚朴酚对大肠杆菌、链球菌和金黄色葡萄球菌具有较强的抑制作用，其IC₅₀均小于10μg/mL[成都大学学报，2003，22(2)：18-20]。Chiang等[Eur J Pharmacol，2009，610：119-127]研究发现和厚朴酚可通过下调COX-2诱导型NO合成酶基因的表达和NF-κB调控的前炎症因子来抑制炎症；Amblard等[Bioorg Med Chem,2007，17(16)：4428-4431]证明了和厚朴酚具有较强的抗病毒效果，其在PBM细胞中，抗HIV活性的EC₅₀为3.3μmol/L；Luo等[Bioorg Med Chem Lett，2009，19(9)：4702-4705]研究了和厚朴酚对肿瘤细胞K562、SPC-A1、A549、A2780和A2780/cis的抑制活性，其IC₅₀分别为21.1、36.1、35.0、30.5和41.2μmol/L；Kuribara等[Planta Med，2001，67(8)：709-713]在研究厚朴的抗焦虑作用时，证明和厚朴酚是产生抗焦虑作用的主要成分。Ulrike等[J.Nat.Prod，2014，77，563-570]采用化学发光法测得其对PR/8/34和B/55/08两种病毒毒株的IC₅₀分别为3.01μmol/L和1.39μmol/L。

Lin等[World J Gastroenterol，2004，10(23)：3459-3463]描述了一类和厚朴酚衍生物的合成，发现和厚朴酚的4’-羟基被甲基化后对肺癌细胞A549有较高的抑制活性。Kong等[Bioorg Med Chem Lett，2005，15：163-166]合成了和厚朴酚类似物并探讨了构效关系，证明至少保留一个酚羟基才会显示细胞毒性。Kuo等[Phytochemistry，2013，85：153-160]从厚朴中分离得到5种和厚朴酚类似物，发现它们有相当或更好的抗炎活性。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一类1-(4-羟基-3-芳基苯基)-2-丙酮、其制备方法、药物组合物和用途。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是提供了一类化学结构式Ⅰ所示的1-(4-羟基-3-芳基苯 基)-2-丙酮：

Ar选自：3-烯丙基-4-羟基苯基、3-烯丙基-4-甲氧基苯基、3-烯丙基-4-乙氧基苯基或2-甲基苯并呋喃-5-基。

进一步的，优选的化合物选自：1-[4-羟基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮和1-[4-羟基-3-(3-烯丙基-4-羟基苯基)苯基]-2-丙酮。

本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述1-(4-羟基-3-芳基苯基)-2-丙酮的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：

Ar选自：3-烯丙基-4-羟基苯基、3-烯丙基-4-甲氧基苯基、3-烯丙基-4-乙氧基苯基或2-甲基苯并呋喃-5-基。

本发明技术方案的第二方面是还提供了第一方面所述1-(4-羟基-3-芳基苯基)-2-丙酮的制备方法，其中1-[4-羟基-3-(2-甲基苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮的制备反应如下：

本发明技术方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的本发明的1-(4-羟基-3-芳基苯基)-2-丙酮，以及任选的含有药用载体。其中所述的药用载体指药学领域常用的药用载体；该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂组合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1％～95％重量百分比。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。