[发明专利]一种制备光学纯二氟苯基环氧乙烷的方法

说明书

技术领域

本发明属于生物催化技术领域，具体涉及一种生物催化和化学反应结合的“一锅 两步法”制备手性化合物(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷。该化合物是药物替格瑞洛合成 的一种手性中间体。

背景技术

替格瑞洛(ticagrelor)，商品名为Brilinta，是由阿斯利康制药公司 (AstraZeneca)研制开发的一种新型治疗急性冠状动脉综合征(acutecoronary syndrome，ACS)的药物。该药物与P2Y12ADP受体可逆性结合，能有效改善ACS患者的症状，降 低死亡风险。

目前有许多关于替格瑞洛的合成路线的报道，但绝大多数工艺均涉及一种关键手 性中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙胺(化合物A)。专利CN103508899详细总结了 该化合物合成的几种路线，其中以WO2008018822报道的路线较为常用，这一路线的关键步 骤是合成(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷(该化合物CAS号：1006376-63-1)。专利CN 103664697，CN101495442也报道了化合物A及其类似物的合成方法，其路线的关键化合物 也是(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷。

已报道的(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷都是以化学合成或者拆分得到。主要 有以下三种路线：WO2008018822报道的手性基团的引入是以手性催化剂(S)-二苯基脯氨醇 (S-DPPM)将羰基变成手性羟基，再环氧化生成(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷(文献路线 1)。专利CN103073525报道了以3，4-二氟苯乙烯为起始物的合成路线(文献路线2)。专利CN 103087011以2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮起始物，公开了一种水解动力学拆分路线(文献 路线3)。

文献路线1:

文献路线2：

文献路线3：

相对于以上的化学方法，生物催化过程具有高度的化学、区域和立体选择性，反应 条件温和，后处理容易，能耗较低，对环境友好，是当今化工生产和相关领域发展的一大潮 流。近年来研究者们积极探索各类化合物的生物催化技术，特别是手性中间体。利用生物催 化技术与化学方法结合，开发新的工艺合成(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷，实现简化工 艺、降低成本、减少污染的目标，从而可有效推动替格瑞洛合成工艺的进一步改进。同时作 为手性砌块，也为其他医药中间体合成提供备用资源。

发明内容

本发明的目的是提供一种生物催化和化学方法相结合的“一锅两步法”生产 (2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷，具体来说，包括以下步骤：第一步，利用羰基还原酶不对 称还原2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮得到(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇；第二步，在该 反应体系中加入强碱性物质，使(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇脱氯后环氧化，得到 (2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷。

本发明的技术方案可用说明书附图说明，现详述如下：

(1)第一步：生物催化反应，是以羰基还原酶ChKRED20作为生物催化剂，2-氯-1- (3,4-二氟苯基)乙酮为底物，经不对称羰基还原生成(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇。

所述羰基还原酶ChKRED20，其序列在NCBI数据库中的登录号为KC342020。

所述羰基还原酶ChKRED20的制备方法为该领域常规方法，具体方案见实施例1。

本领域技术人员熟知，所述的催化条件可按本领域此类反应的常规条件进行选 择。反应体系为：磷酸钾缓冲液、羰基还原酶ChKRED20、底物2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮、 还原型辅酶NADH(还原型辅酶I)或者NADPH(还原型辅酶Ⅱ)。

或者，反应体系为：磷酸钾缓冲液、羰基还原酶ChKRED20、底物2-氯-1-(3,4-二氟 苯基)乙酮、氧化型辅酶NAD⁺(氧化型辅酶I)、异丙醇。

所述磷酸钾缓冲液，较佳的pH范围为pH6.0～8.0；所述磷酸钾缓冲液浓度为0.05 ～0.5M。

反应体系中羰基还原酶ChKRED20的较佳浓度为0.1～20g/l。