[发明专利]包含σ受体配体的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物组合物，其制备方法及其用途，所述药物组合物包 含高载药量的对西格玛(σ)受体具有药理学活性的化合物。

技术背景

近年来通过对与目标疾病相关的蛋白质和其他生物分子的结构的更 透彻的理解，极大地促进了对新治疗剂的探索。一种重要的蛋白质类型是 西格玛(σ)受体，中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体，其可能与阿片样 物质导致烦躁不安、致幻觉效果和强心作用相关。对σ受体的生物性和功 能研究，已经证实σ受体配体可以用于精神病和运动障碍(如肌张力障碍 和迟发性运动障碍，和与亨廷顿氏舞蹈病或抽动秽语综合征和帕金森病相 关的运动障碍)的治疗(Walker,J.,等,Pharmacol.Rev.1990；42:355)。据 报道已知的σ受体配体林卡唑显示了对精神病治疗的临床效果(Snyder,S., Largent,B.,J.Neuropsychiatry1989；1:7)。σ结合位点对于某些阿片苯基吗 啡类药物的右旋异构体(如(+)SKF10047、(+)环佐辛和(+)镇痛新) 以及一些发作性睡病的药物(如氟哌啶醇)具有优先的亲和性。现有技术 中已经公开了多种σ受体配体。

专利申请WO2006/021462公开了吡唑衍生物家族，特别地，其可选 作σ受体的抑制剂。所述衍生物示出一个吡唑基，其特征在于在3位被连 接到氮原子的烷氧基取代。这些化合物已经显示出在治疗和预防慢性和 急性疼痛、特别是神经性疼痛中强的止痛活性。

然而，WO2006/021462公开的化合物示出了较差的流变性质和较 差的压缩特性。这使得难以配制这些化合物，因为通常要对包含活性成 分的组合物实施机械操作，所以良好的压缩性和流变性质有助于制剂的 处理和制备。

此外，制备具有高载量活性成分的制剂不是没有难题。代表性地制 剂包含超过总制剂重量的20％的赋形剂。这对于剂型(如小丸，其涉及若 干机械步骤，及任选地使用粘合剂)的成功生产是必须的(Hileman,G.,等, Int.J.Pharma.1993；100(1-3):71-79；Jover,I.,等,J.Pharma.Sci.1996； 85:700-705)。特别地稀释剂、粘合剂和增塑剂对最终产品的性能起重要作 用，如固体制剂的可塑特性，有必要获得具有所需外形、一致的尺寸和良 好的处理和溶解性能的颗粒。

比如，人们认为微晶纤维素(MCC)(一种普通的稀释剂)起着分子 海绵的作用，在湿法制丸步骤中，微晶纤维素贮藏施加的水分，直到对其 施加压力(通过挤压或者滚圆力)，使得贮藏的水分被挤压到颗粒的表 面。在颗粒表面存在的水分起润滑剂的作用，减少挤压的剪切力，从而辅 助从湿丸块中形成圆柱形压出物。留在压出物内的水分起增塑剂的作 用，它允许在滚圆期间MCC结构刚性较低。

令人遗憾地，使用一定量的赋形剂(如稀释剂)的需求限制了在最终 制剂中的活性载药量。

总之，预防和治疗疼痛需要制剂能够向患者快速递送止痛剂。此 外，疼痛的发展往往要求出现疼痛之后或之前立即施用高剂量的止痛 剂。此时，大多数患者通常会经历高强度的疼痛发作期。因此，在本领域 中需要WO2006/021462中描述的化合物的更好的制剂，该制剂还能更多 的加载活性成分。

发明简述

发明人意外地发现，尽管式(I)的化合物流变性和压缩特性较差， 但是它们能够提供允许高载量活性成分(高于制剂总干重的80％)的药物 制剂，并且仍然展现出良好的药物性能，比如释放率、粒度、圆度或过筛 后的产率。这是意料之外的，因为式(I)的化合物的物理性能所指示的刚 好相反，即要使用比通常用量更多的赋形剂(如稀释剂或者粘合剂)来抵 消这种性能，并且能获得具有合适特性的制剂。

因此，本发明的第一方面涉及一种药物组合物，其包含(i)作为活 性药物成分的式(I)的化合物：

其中