[发明专利]以有机胺修饰的维生素C为载体的双重脑靶向前药

说明书

本发明公开了一种以有机胺修饰的维生素C为载体的双重脑靶向前药，为通式（I）所示结构或其药学上可接受的盐或水合物：其中：X代表‑(CH₂)_n‑、‑C(O)‑(CH₂)_n‑C(O)‑或‑(CH₂)_m‑O‑、‑(CH₂)_m‑NH‑、‑(CH₂)_m‑C(O)‑、‑C(O)‑(CH₂)_m‑、‑C(O)‑(CH₂)_m‑NH‑，n表示0~6,m表示1~4；Drug代表作用于中枢神经系统的药物。本发明提供一系列前药，可提高药物的脑靶向性、药物的中枢浓度，从而增强药物疗效，同时降低了药物在外周器官的分布，减少了药物的毒副作用。

技术领域

本发明涉及一类新化合物，具体涉及一类以有机胺修饰的维生素C为载体的双重脑靶向前药的设计、制备及初步靶向性测定。属于医药技术领域。

背景技术

据统计，全球约有1/5的人口患有不同种类和程度的中枢神经系统（CNS）疾病，这些疾病包括脑肿瘤、急性或慢性疼痛综合症、癫痫、脑炎、脑缺血以及神经衰退性疾病（如：阿尔茨海默症、帕金森氏症等）。随着世界人口的老龄化，这一趋势将会更加严重，并且会对人类的健康造成严重的影响。血脑屏障（BBB）的存在对人类中枢神经系统起到了一定的保护作用，但同时也限制了许多物质从血液中进入脑部。几乎所有大分子和95%的小分子药物都不能有效进入大脑及中枢神经系统，这使得对CNS有效的药物很难进入CNS病灶部位并呈现有效的药物浓度从而达到治疗效果。

据报道非甾体抗炎药（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs，NSAIDs）如布洛芬、吲哚美辛等神经保护剂已经被广泛用于治疗CNS疾病，也可用作慢性摄入型非甾体抗炎药。例如，布洛芬能够降低CNS疾病的风险，甚至能够延缓CNS疾病的发病，所以布洛芬在治疗CNS紊乱方面具有广阔发展前景。但是，由于布洛芬的低渗透性，在CNS中的分布有限，有效的治疗浓度低，为了达到较好的治疗效果需要增加药物的剂量，使药物在体内达到一个较高的浓度，但与此同时其它器官的药物浓度也会增加，毒副反应也随之增加，对身体产生更大的危害，长期使用这些药物有不同程度的胃肠道不适、头痛、头晕、甚至肾毒性等不良反应，所以布洛芬的临床应用受到了很大限制。因此，为了治疗CNS疾病，需要找到一种有效的策略以提高布洛芬的在大脑中的输运能力。

维生素C（Vitamin C），又名抗坏血酸，具有许多生物学功能，包括：参与氨基酸代谢；神经递质、胶原蛋白和组织细胞间质的合成；增加对感染的抵抗能力；降低毛细血管的通透性，加速血液凝固；并有抗组胺及阻止致癌物质生成的作用等。维生素C在脑内的浓度是其它器官的10倍以上，这源于大脑中GLUT₁、SVCT₂和少量的SVCT₁可以充当维生素C通过血脑屏障的转送体，从而使维生素C在脑内可以维持在一个相对较高的水平。因此，可以将维生素C作为药物脑靶向给药的载体。

Christopher P. Corpe等人提到维生素C的C2-OH、C3-OH对于维生素的转运至关重要，C2和C3中烯二醇上的羟基是维生素C在氧化还原过程中起到还原能力所必须的重要的反应位点，而维生素C中C5和C6上的羟基在转运过程中所起到的作用很小。而且药物同维生素C的C5-OH相连的前药的脑靶向性较强于药物连接在C6-OH的前药。因此，我们关注的重点是通过修饰维生素C的C6-OH来提高维生素C载体转运介导的脑靶向性。