[发明专利]新型脑靶向脂质材料及其在药物传递系统中的应用

说明书

本发明公开了一种新型脂质材料，用于延长循环时间以及脑部靶向药物锁定功能的药物传递。所述的新型脂质材料以聚乙二醇为桥连，一侧连接胆固醇，一侧连接维生素C，并且在此基础上用TDS修饰，在脑部靶向和长时间循环的基础上增加脑部锁定功能，弥补维生素C转运体具有的双向转运性质，改善维生素C修饰的脂质体存在的入脑后外排的现象。该新型脂质材料可用于脂质体、纳米粒、胶束等在内的不同剂型，所制成的载多烯紫杉醇脂质体具有明显的脑靶向锁住功能，拥有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种新型脑靶向性脂质材料及其在药物传递系统中的应用，具体是指在其对照品维生素C聚乙二醇胆固醇聚合物的基础上用TDS修饰，使其在具有延长体内循环和脑部靶向性药物传递功能之外又具有锁定功能的新型脑部靶向脂质材料，包括此种材料的制备，及其作为药物载体在药物传递中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

据统计，全球约有1/5的人口患有不同种类和程度的中枢神经系统（CNS）疾病，这些疾病包括脑肿瘤、急性或慢性疼痛综合症、癫痫、脑炎，脑缺血以及神经衰退性疾病（如：阿尔茨海默症、帕金森氏症等）。随着世界人口的老龄化，这一趋势将会更加严重，并且会对人类的健康造成严重的影响。血脑屏障（BBB）的存在对人类中枢神经系统起到了一定的保护作用，但同时也限制了许多物质从血液中进入脑部。几乎所有大分子和95%的小分子药物都不能有效进入大脑及中枢神经系统，这使得对CNS有效的药物很难进入CNS病灶部位并呈现有效的药物浓度从而达到治疗效果。

维生素C（简称AA），又名抗坏血酸, 具有许多生物学功能，包括：参与氨基酸代谢;神经递质、胶原蛋白和组织细胞间质的合成，增加对感染的抵抗能力，降低毛细血管的通透性, 加速血液凝固，并有抗组胺及阻止致癌物质生成的作用等。维生素C在脑内的浓度是其它器官的10倍以上，这源于大脑中葡萄糖转运蛋白1（GLUT₁）、钠离子依赖的维生素C转运蛋白2（SVCT₂）和少量的钠离子依赖的维生素C转运蛋白1（SVCT₁）。钠离子依赖的维生素C转运蛋白2（SVCT₂）是转运维生素C的特异性载体，在脑脊液神经内皮细胞和脑胶质瘤细胞中均有大量表达。据报道，哌啶甲酸、犬尿酸、等药物在修饰抗坏血酸后，均可被 SVCT₂所识别，并递送相应药物到脑中。因此，以SVCT₂为靶标，通过连接维生素C改善脑屏障穿透性能，可以提高药物在脑的靶向性，从而使药物在脑内可以维持在一个相对较高的水平。因此，可以将维生素C作为药物脑靶向给药的载体，如维生素C修饰的脂质体。然而仅仅靠维生素C转运的脂质体，其脑靶向性虽然有提高，但总体提高还是不尽人意。其原因可能在于维生素C转运体具有双向转运性质，那么维生素C修饰的脂质体也可能存在入脑后外排的现象。

日本学者Ishikura提出了硫胺素类脑靶向传递系统（TDS）。TDS是基于维生素B1母核设计的药物传递系统，药物与硫胺素类化合物偶联后形成的TDS偶联物亲脂性增加，可自由扩散并通过BBB。进入中枢后，分子中的二硫键被脑中还原型谷胱甘肽以及NAD⁺-NADH辅酶系统共同还原，进而分子自身环合为噻唑季铵盐形式，极性和水溶性得到极大的增加，使该类偶联物被“锁定”在脑中，然后逐渐释放出药物，达到治疗作用。如果将TDS应用到脂质体配体的合成上，也可制备维生素C转运体介导的具有“锁定”功能的新型脑靶向脂质体。

常规包含磷脂和胆固醇的脂质体具有较高的系统清除率，静脉注射后很快会被肝、脾、骨髓等组织的巨噬细胞吞噬。因此，可以对组成脂质体的磷脂或者胆固醇进行结构修饰，如将其与PEG连接可以延长脂质体体内循环时间；将其与靶头连接，可赋予脂质体脑靶向的性质。