[发明专利]头孢唑啉酸三位中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢唑啉类化合物中间体的制备方法，尤其涉及一种头孢唑啉酸三位中间体的制备方法。

背景技术

头孢唑啉酸，也称头孢唑啉，化学名称为(6R，7R)‐3‐[(5‐甲基‐1，3，4‐噻二唑‐2‐基)硫甲基]‐8‐氧代‐7‐[[2‐(四唑‐1‐基)乙酰]氨基]‐5‐硫杂‐1‐氮杂双环[4.2.0]辛‐2‐烯‐2‐甲酸，为第一代半合成头孢菌素，是目前国内外临床广泛应用的第一代注射用头孢菌素类抗菌药，适用于敏感菌所致的呼吸道、尿道、肺炎、胆囊炎、肝脓肿、腹膜炎、盆腔炎、心内膜炎、中耳炎、败血症及软组织感染等。

头孢唑啉的制备通常采用以7‐氨基‐3‐乙酰氧基甲基‐3‐头孢烯‐4‐羧酸(简称7‐ACA)为原料，通过取代7‐ACA中3位(3‐乙酰氧基甲基)的乙酰氧基部分引入2‐甲基‐1.3.4‐噻二唑‐5‐巯基(简称MMT)杂环，然后该化合物再在C7‐为侧链上进行氮酰化反应，7‐ACA分子中的C3‐位次甲基上的乙酰氧基为丙烯酯，比较容易发生亲核取代反应而被置换。具体引入方法文献报道较多，大体有四种，包括弱碱催化法、三氟化硼催化法、浓硫酸催化法和三甲基硅碘催化法。其中，弱碱催化法一般以水为反应溶剂，有机碱或无机碱为催化剂，但由于碱在水溶液中对头孢母核中的β‐内酰胺环具有一定的破坏作用，致使收率降低，收率一般在60～70％，且产品杂质含量高。三氯化硼催化法，由于三氟化硼在反应中可以对C‐7位氨基起到保护作用，且增加了反应系统中的离子强度，有利于反应的进行，提高反应收率，可达到85～92％，为目前常采用的工艺过程，但因为三氟化硼遇湿气立即水解生成剧毒的氟化物烟雾，具有挥发性、腐蚀性和毒性，因此三氟化硼固体络合物在制备过程中存在污染大、能耗高、废液量大，并且在制备、运输和使用过程中安全风险较大。浓硫酸催化法，使用的催化剂包括浓硫酸、氯磷酸，收率较高，一般为75～80％，但由于后处理麻烦，目前很少应用。三甲基碘硅烷催化法，反应时间较短，但收率较低，一般为45～50％，而且使用的三甲基碘硅烷价格较贵，不适合工业生产。

发明内容

为解决现有技术中存在的不足，本发明提供了一种优化的、以浓硫酸催化的头孢唑啉酸三位中间体的制备方法，以提高反应收率的同时，简化产品处理工艺。

为实现上述目的，本发明的头孢唑啉酸三位中间体的制备方法，包括以下步骤：

a、缩合反应：以噻二唑和7‐ACA为反应原料，以碳酸二甲酯为溶剂，以浓硫酸为催化剂，在温度10～40℃下，搅拌进行缩合反应，得到缩合反应液，控制缩合反应液中7‐ACA残留小于0.5％；所述催化剂的用量为噻二唑重量的6～7倍；

b、水解反应：向步骤a得到的缩合反应液中搅拌加入温度为0～5℃的水溶液，控制加入时间为15～20分钟，待水溶液加入后继续搅拌进行水解反应60～70分钟，得到水解反应液；所述水溶液由EDTA、焦亚硫酸钠溶于纯化水制得，所述EDTA与纯化水的重量配比为2.5～5：1000，所述焦亚硫酸钠与纯化水的重量配比为2.5～5:1000，所述纯化水用量为噻二唑重量的40～45倍；

c、结晶：向步骤b得到的水解反应液中搅拌加入碳酸钠溶液，控制加入时间为30～120分钟，使水解反应液pH达到4.0±0.05，然后缓慢降温至0～5℃，继续搅拌30～60分钟，然后静置结晶60～120分钟，过滤得到滤饼，对滤饼洗涤、干燥，得到头孢唑啉酸三位中间体成品。