[发明专利]RakicidinA衍生物，其药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体地说，涉及Rakicidin A衍生物，其药物组合物，及其在制备抗癌或辅助抗癌药物中的应用。

背景技术

在超过95％的慢性粒细胞白血病(CML)患者中，费城染色体的易位产生了Bcr-Abl癌基因。相应的，伊马替尼作为一种选择性的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂现在被用于CML的一线治疗，并在临床中取得了巨大的成功。但是，依马替尼的耐药性已成为临床应用中一个重要的问题。例如，有报道，在新诊断的慢性期CML患者中3-4％是伊马替尼耐药的。在加速期中，耐药比例高达40-50％，而在急变期患者中，耐药性可超过80％。为了克服伊马替尼获得耐药性，近期越来越多的酪氨酸激酶抑制剂被研发出来，并用于CML的二线治疗，例如nilotinib，dasatinib以及bosutinib。但是这些新药对于携带T315I突变的患者无效。因此，人们依然在寻找克服伊马替尼耐药性的治疗方法，但目前结果并不尽如人意。为了迎接这种挑战，许多其他作用机制的新化合物亟待被研发。

在包括CML的许多癌症中，具有一类表现出干细胞性质的细胞。这些被称为癌症干细胞的细胞癌症产生耐药，复发及转移的主要原因。对于CML来说，Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂那一治疗CML干细胞，而这些细胞将导致临床治疗中出现伊马替尼耐药性。而且，酪氨酸激酶抑制剂的使用将促使骨髓中的CML干细胞的归巢和生存。有报道称，一些小分子具有选择性抑制CML干细胞的活性，但是研发特异性抗癌症干细胞治疗药物的努力还没有产生预期的效果。

据报道，天然产物rakicidin A可以显著性的诱导实体瘤中的低氧选择细胞毒性，并且可以诱导酪氨酸激酶抑制剂耐药性的CML干细胞样细胞死亡。rakicidin A首先从Micromonospora sp.提取物中分离获得，随后包括rakicidin A，B，C及D等一系列脂肽类化合物被鉴定出来。总体来说，rakicidin类化合物具有一种独特的4-氨基-2，4-戊二烯酮结构，并且，该结构在在如microtermolide A，vinylamycin及BE-43547A1等天然产物中也被发现。

Rakicidin类化合物由于其机构和生物活性特点，在合成和药物研究方面都引起了人们的兴趣。最近，我们预测了rakicidin A的五个未知的手性中心的构型为2S，3S，14S，15S和16R。这些预测随后通过对rakicidin A进行合成及表征并通过对rakicidin A天然产物的降解实验获得证实。在Rakicidin A的合成中人们发现，Rakicidin A具有合成难度高，化合物不稳定等缺点。本发明在已有发现的基础上，合成了Rakicidin A的衍生物，该衍生物具有治疗癌症的作用。

发明内容

本发明提供了一种Rakicidin A衍生物(I)，其药物组合物及其在制备治疗癌症药物中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供如下的技术方案：

一种如下式(I)的化合物，

其中式(I)中，

n等于11或12；

2号，3号，14号，15号，16号碳原子的绝对构型为R或S。

上述的化合物，优选为化合物1a、1a’、1b、1c、1d、1e。

上述的化合物在制备治疗癌症或治疗癌症的辅助药物中的药物中的用途，其中癌症为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。

本发明还提供了一种用于治疗癌症的药物组合物，其中含有有效量的式(I)的Rakicidin A衍生物和药学上可接受的载体或与其他抗癌药物的组合物。

具体实施方式

为了理解本发明，下面以实施例进一步说明本发明，但不意于限制本发明的保护范围。

化合物的制备路线如下：

实施例1：化合物2a的合成

中间体化合物6a的合成：