[发明专利]瑞普拉生杂质及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药和有机化学技术领域，具体涉及一种瑞普拉生杂质及其制备方法。

背景技术

瑞普拉生，又名盐酸洛氟普啶、盐酸瑞伐拉赞，化学名为：5,6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉)嘧啶盐酸盐，结构式如I所示。

瑞普拉生是目前上市的唯一一个酸泵拮抗剂，又称为可逆性质子泵抑制剂、钾竞争性酸阻滞剂(P-CABs)。与传统的苯并咪唑类质子泵抑制剂(PPIs)不同，P-CABs是通过竞争性抑制质子泵(即H⁺/K⁺-ATP酶)中的K⁺而起作用，是一种可逆的K⁺拮抗剂。由于瑞普拉生抑酸效果和质子泵活化情况无关，临床上可明显减少夜间酸突破的发生。P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低pH值时稳定的特点。在酸性环境下，P-CABs立刻离子化，离子化形式通过离子型结合抑制H⁺/K⁺-ATP酶，迅速升高胃内pH值，不需要集中于胃壁细胞的微囊和微管并依赖酸的激活；P-CABs与酶离解后，酶活性恢复。人和动物口服后能吸收迅速，达到血浆浓度的峰值。临床和动物试验表明，P-CABs比PPIs或H2受体阻滞剂起效更快，升高pH的作用更强。瑞普拉生对H+/K+-ATP酶的选择性比Na+/K+-ATP酶高100倍以上，因此在治疗剂量时,该品对其他的酶影响很小，对机体生理功能影响小。

目前，瑞普拉生的合成主要通过以下步骤进行：

(1)以对氟苯胺(IIa)与氨基腈为原料，通过加成反应缩合成N-(4-氟苯基)胍碳酸盐(III)；

(2)将N-(4-氟苯基)胍碳酸盐(III)与α-甲基乙酰乙酸乙酯(IIb)发生环合反应，得到4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(IV)；

(3)将4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(IV)氯化得到4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(V)；

(4)4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(V)与1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(IIc)反应得到瑞普拉生游离碱，经盐酸酸化成盐得到瑞普拉生(I)。

上述反应路线如下：

由于瑞普拉生自身化学结构特点及受到合成过程中工艺条件的影响，很可能会产生一些杂质，从而降低了瑞普拉生的质量并可能影响其疗效。因此，有必要对瑞普拉生相关杂质进行研究，进而加以分离和制备，为其质量控制奠定基础。

现有技术中，对瑞普拉生的合成工艺多有研究，如孙政进等(盐酸瑞伐拉赞的合成.《中国医药工业杂志》.2008,第39卷(第5期)：321-324.)、蒋军荣等(Revaprazan的合成.《合成化学》.2008,第16卷(第4期)：490-492.)都先后报道了瑞普拉生的制备方法。授权公告号CN102993173B(授权公告日2014年9月3日)的中国发明专利也公开了一种洛氟普啶的制备方法。但是，现有技术对瑞普拉生合成过程中可能产生的杂质及其制备方法鲜有报道。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明提供两种瑞普拉生杂质及其制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：

一种结构式X的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或结构式I的化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体的药学上可以接受的盐或溶剂化物，

其中，n＝0或1，R₁＝H或甲基。

优选的，n＝0时，R₁＝甲基，所述化合物为结构式X-1的瑞普拉生杂质A，

还优选的，n＝1时，R₁＝H，所述化合物为结构式X-2的瑞普拉生杂质B，

本发明的另一个目的在于提供所述瑞普拉生杂质A和瑞普拉生杂质B的制备方法；所述制备方法包括：结构式I的瑞普拉生在有机溶剂中，120～150℃和强酸反应2～6天，分离纯化后得到所述瑞普拉生杂质A和瑞普拉生杂质B。

优选的，所述强酸选自质量百分浓度30％～37％的盐酸和硫酸中的一种或两种。

更优选的，所述强酸选自浓度32％～35％的盐酸和硫酸中的一种或两种。