[发明专利]奥贝胆酸和二甲双胍的复方组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体而言，本发明涉及包含奥贝胆酸和二甲双胍的复方组合物、制剂及制备方法和应用等。

背景技术

奥贝胆酸(Obeticholic acid，简称OCA，如结构式I)，又名6-乙基鹅去氧胆酸(6-ECDCA)，为法尼酯衍生物X受体(FXR)的天然配体，奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。奥贝胆酸由美国Intercept制药公司研发成功，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。研究用于那些对旧标准治疗药物熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。安慰剂对照的三期临床试验中，奥贝胆酸(OCA)提高了与肝移植风险降低相关的两个生物标志物的水平。临床研究的复合终点是碱性磷酸酶至少下降15％，血清碱性磷酸酶的活性低于正常上限的1.67倍，而胆红素在正常范围内，碱性磷酸酶是用来表示肝脏疾病严重程度的一种生物标记物。近日公开的文献(Lancet.2015Mar 14；385(9972):956-965)指出，在奥贝胆酸治疗非酒精性脂肪肝的临床研究中，观察到了试验样本出现高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的副作用，这是奥贝胆酸作为潜在的非酒精性脂肪肝上市面临的巨大挑战。如何减少甚至消除奥贝胆酸升高LDL-C的副作用，成为奥贝胆酸进一步开发，提高药物安全性的重要思路。

二甲双胍(Metformin，如结构式II)，为双胍类口服降血糖药。具有多种作用机制，包括延缓葡萄糖由胃肠道的摄取，通过提高胰岛素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、肾过度的糖原异生，不降低非糖尿病患者的血糖水平。二甲双胍片首选用单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。二甲双胍与胰岛素合用，可减少胰岛素用量，防止低血糖发生。可与磺酰脲类降血糖药合用，具协同作用。二甲双胍能增加肌肉内葡萄糖无氧代谢，减少葡萄糖对肌肉组织的能量供应，很多2型糖尿病患者服药后体重有所下降。

在现有技术没有启示奥贝胆酸和二甲双胍的复方或联合药用的情况下，本发明人通过自身的研究，实践，十分令人意外地获得了一种奥贝胆酸和二甲双胍的复方药物，不但能够增加(甚至协同增加)两者降低甘油三酯、血糖和/或转氨酶的功效，而且能降低奥贝胆酸在总胆固醇、LDL-C方面引起的副作用或不良反应，整体上也能起到降低总胆固醇和/或低密度脂蛋白的效果，甚至能够有效减少奥贝胆酸和/或盐酸二甲双胍的用药量。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供新的药物组合物，其可以用于降低血糖、血脂、低密度脂蛋白、转氨酶和/或碱性磷酸酶水平，其可以用于治疗肝硬化、脂肪肝、高血脂、高血糖、肥胖和/或肝纤维化。另外，本发明还提供了基于该药物组合物的制剂、制备方法和应用等。

具体而言，本发明公开了一种药物组合物，其包括奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐。

上述所述的药物组合物，其中，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐是奥贝胆酸；和/或二甲双胍或其药学上可接受的盐是盐酸二甲双胍。

上述所述的药物组合物，其中，以奥贝胆酸和盐酸二甲双胍计，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐的重量比为3～100：10～3000，优选为4～50：20～1000，更优选为4～20：50～500。

本发明公开了一种药物制剂，其包括上述所述的药物组合物和药学上可接受的辅剂。

上述所述的药物制剂，为口服制剂，选自片剂，胶囊，肠溶片，肠溶胶囊，软胶囊，缓释片，缓释胶囊，控释片，控释胶囊，散剂口崩片或滴丸。

本发明公开了奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐联合在制备用于降低血糖、血脂(如，胆固醇和/或甘油三酯)，低密度脂蛋白，转氨酶(如谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶)和/或碱性磷酸酶水平的药物中的应用。

本发明公开了奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐联合在制备用于预防和/或治疗肝硬化，脂肪肝，高血脂，高血糖，肥胖和/或肝纤维化的药物中的应用。

本发明公开了二甲双胍或其药学上可接受的盐在制备用于降低奥贝胆酸或其药学上可接受的盐的副作用或不良反应的药物中应用。

上述所述的应用，其中，副作用或不良反应是提高胆固醇和/或低密度脂蛋白水平和/或降低高密度脂蛋白水平。