[发明专利]阿尔茨海默氏病的诊断和治疗方法

说明书

本申请是申请日为2012年7月18日，发明名称为“阿尔茨海默氏病的诊断和治疗方法”的中国专利申请No.201280045676.1的分案申请。

技术领域

本发明涉及诊断和治疗领域，特别是涉及阿尔茨海默氏症的诊断和治疗领域。

背景技术

阿尔茨海默氏病是最常见的痴呆形式。人们尚没有很好地理解该疾病的原因和进展，但是长期以来，淀粉样斑块的逐步形成和淀粉样蛋白β-肽在血管内的沉积被认为是阿尔茨海默氏病的病理标志。

在阿尔茨海默氏病的动物模型中，血脑屏障(BBB)功能异常最先被识别出来，然后才在这些动物模型中识别出老年斑的形成(Ujiie等，(2003),Microcirculation,10:463-470)。BBB功能异常后来被证实是患者体内阿尔茨海默氏病的突出(虽然原因尚不明)的临床病征(Farrall&Wardlaw,(2009)NeurobiolAging30:337-352)。在阿尔茨海默氏病的病程中BBB功能异常是何时起源的还是未知的，但淀粉样β-肽(Aβ)可能直接参与了这一过程，这是由于已经证实在许多阿尔茨海默氏病的转基因动物模型中都存在BBB泄漏，在这些动物模型中，淀粉样蛋白前体蛋白(APP)都过度表达(Ujiie等，出处同上；Kumar-Singh等，(2005)AmJPathol167:527-543；Paul等，(2007)JExpMed204:1999-2008；Dickstein等，(2006)FasebJ,20:426-433)。用Aβ肽接种已显示出能逆转BBB病状(Dickstein等，出处同上)。

安德森等人(CardiovascularPsychiatryandNeurology,(2011),ArticleID616829)提出，在阿尔茨海默氏病中水调节被扰乱了，从而导致血脑屏障的通透性异常以及跨血管壁的交换速率异常。

已经有人报道了在阿尔茨海默氏症中微血管病变的高发病率(Perlmutter等，(1990),BrainRes.508(1):13-19)。也有人报道在受阿尔茨海默病影响的大脑区域一直有血管生成，并暗示其与组织损伤有关(Desai等，(2009),JNeuralTransmission,116(5):587-597)。

已经报道了长期使用诸如非甾体抗炎药、降脂他汀类药物、组胺H2受体阻断剂和钙通道阻断剂等这些药物，能在降低高危人群罹患阿尔茨海默氏病的风险。基于这些药物可能也具有抗血管生成的性能，产生了这样一个初步的假设，即阿尔茨海默氏病是由病理性血管生成导致的，并且脑内皮的血管生成的活化导致了β-淀粉样蛋白斑的沉积以及导致了能杀死关键神经元的神经肽的分泌(Vagnucci&Li,(2003),Lancet,361:605-608)。

先前也有人描述了一种抑制血管生成的方法，该方法针对与血管生成相关的疾病或以血管生成增加为特征的病症(例如，黄斑变性、糖尿病视网膜病变、类风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病、肥胖症、银屑病、动脉粥样硬化、血管畸形、血管瘤、子宫内膜异位症)，采用选自pl90RhoGAP活化剂、TFII-I激活因子、GATA-2抑制剂中的一种抗血管生成试剂(WO2009/155504)。

提供该背景信息的目的是披露那些申请人认为可能与本发明有关的已知信息。申请人不意在承认，也不应理解为，上述任何信息已构成本发明的现有技术。

发明内容

根据本发明的一个方面，提供了一种通过在患有阿尔茨海默氏病或有风险发展成阿尔茨海默氏病的患者的大脑中抑制血管生成来治疗阿尔茨海默氏病或延缓阿尔茨海默氏病发作的方法。

根据本发明的另一个方面，提供了一种通过单独施用或与治疗剂组合施用抗血管生成剂来治疗阿尔茨海默氏病的方法。

根据本发明的一个方面，提供了一种使患有阿尔茨海默氏病或有风险发展成阿尔茨海默氏病的受试者恢复血脑屏障(BBB)完整性的方法，包括向所述受试者施用有效量的抗血管生成剂和/或使用能防止Aβ淀粉样蛋白形成的试剂和/或施用能促进Aβ肽从大脑中除去的试剂。

根据本发明的一个方面，提供了一种使受试者维持血脑屏障完整性的方法，包括向所述受试者施用有效量的抗血管生成剂和/或施用能抑制Aβ淀粉样变性的试剂和/或施用能促进Aβ肽从脑中除去的试剂。