[发明专利]一种基于强电荷修饰的靶向基团作为药物包覆剂的设计方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物医学领域，特别是涉及封装及靶向输送药物和选择性释放药物的药物设计方法及应用。

背景技术

癌症已经成为当今在全球范围内威胁人类生命的头号疾病。目前对于肿瘤治疗方向，可分为手术治疗方法及非手术治疗方法。肿瘤的非手术治疗方法包括化疗和放疗，但由于肿瘤细胞在与正常细胞具有很高的相似性的同时还具有更高的生命力，对肿瘤细胞的特异性药物设计成为现有非手术疗法的一项首要议题，也就是说，要求抗癌药物具有更高的选择性或靶向传递系统。当治疗效果选择性地集中在肿瘤组织、肿瘤细胞或肿瘤基因时，就形成了对于肿瘤的靶向治疗，从而降低对正常组织的副作用。这其中，肿瘤靶向治疗最重要组成部分之一就是抗肿瘤靶向给药系统，这种系统可以把有效抗癌药物选择性或专一性地输送到肿瘤组织，同时，通过控制特定生理部位的药物剂量，从而达到降低抗癌药对非靶点部位的副作用和毒性的效果。

近年来，可以有效封装药物并实现靶向肿瘤组织快速释放的药物输送系统（DDS）越来越多地引起科研人员的广泛关注，其中，最引人注目的就是智能药物输送系统（SDDS）。一般情况下，一个理想的智能药物传递设计包括生物相容性材料具有可忽略的毒性，对肿瘤细胞具有显著的靶向性，稳定的药物封装率和在不同条件下精确可控释放的几个基本要素。与传统的药物输送系统相比，智能药物输送系统具有对于特定的外界环境刺激信号如物理信号（应力、温度、电荷、超声、光等）、化学（离子强度、pH等）、生物因素信号（生物分子、酶类）特异释放治疗药物这一显著优点。目前，智能药物输送系统已被应用于抗肿瘤载体及药物的研究，但一方面由于其表面不具有良好的包覆和特异的靶向功能性分子，故纳米技术现阶段在改善药物输送过程的同时，也明显提高其他正常组织器官对药物的摄取量，具有很大的毒副作用。另一方面，现阶段对于靶向肿瘤的药物输送载体还存在载药率低及合成工艺复杂等诸多问题。

发明内容

本发明提供一种简便的基于结合带有强电荷的肽链结构修饰的靶向基团作为药物载体包覆剂的设计方法，能够同时实现对癌细胞靶向成像，靶向治疗且在肿瘤部位特异释放药物三种功能。

本发明的技术方案提出一种简便的利用靶向基团结合带有强电荷的多肽链通过静电作用包覆带电的药物或光学信号结构的设计方案，可以同时实现癌细胞靶向成像，靶向治疗且在肿瘤部位特异释放药物三种功能。

本发明提出的针对癌细胞的靶向输送药物并检测治疗响应和特异性释放的药物

，与现有技术相比，具有如下优点：

1）所述有强电荷的肽链结构同时具有有效封装药物并实现靶向肿瘤组织快速释放的双重功能，有效减少正常组织器官对药物的摄取量。

2）本发明合成方法简便，易于调控，合成出的药物载体生物相容性好。

附图说明

图1为基于结合带有强电荷的肽链结构修饰的靶向基团作为药物载体包覆剂的设计方案图。

图2为实施例中靶向癌细胞特异受体（EGFR）双响应显像且表征药物释放的细胞图。

具体实施方式

下面结合实施例（但不限于所举实施例）进一步描述本发明：

以已经合成的带有强电荷的肽链为例，描述带有强电荷的肽链在纳米复合物合成及肿瘤靶向成像、靶向给药中的作用:

以带有强正电荷的，通过6个精氨酸修饰的6-精氨酸-affibody肽链为例：

所述带有强正电荷的通过6个精氨酸修饰的6-精氨酸-affibody肽链是利用大肠杆菌发酵的生物合成方法获得。大肠杆菌通过发酵、分离、提纯、冻干后可获得带有能够表达带有强正电荷的通过6个精氨酸修饰的6-精氨酸-affibody重组蛋白。

所述通过6个精氨酸修饰的6-精氨酸-affibody肽链，除可以通过静电相互作用包覆药物外，其还具有在胰腺癌细胞中被胰酶特异性识别并切断的特征，从而达到在胰酶作用下选择性释放药物的功能。

以包覆载药金纳米量子点为例对其功能进行说明：

1.6-精氨酸-affibody-巯基十一酸金纳米量子点的合成及表征。

4mg 6-精氨酸-affibody溶解于4 mL 巯基十一酸金纳米量子点(MUA-AuNCs)溶液中震荡搅拌24小时，将所获溶液通过截获分子量为12 KDa 的透析袋去离子水流动透析后获得6-精氨酸-affibody-巯基十一酸金纳米量子点。