[发明专利]对映选择性合成Iboga类生物碱的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，涉及一种通过季铵盐的重排反应对映选择性合成Iboga类生物碱的方法。

背景技术

Ibogaine是一种有神经作用的吲哚型生物碱。近几年发现该化合物具有脱瘾作用，临床前研究证实能减少对可卡因与吗啡的自我摄取并减轻吗啡的戒断症状，是一种潜在的神经递质受体调控剂的先导化合物。同家族天然产物Ibogamine也有相似的生物活性和结构特征。

在合成Iboga类天然产物中大部分合成路线冗长，成本较高，效率低下，很难提供足够多的样品进行生物活性测试。

多数合成路线只能合成单一的非手性天然产物，并不能实现结构多样性的手性合成。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的在于提供一种通过季铵盐的重排反应对映选择性合成Iboga类生物碱的方法，合成中的反应操作简单，可广泛推广使用，为活性测试提供足够量的样品。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

对映选择性合成Iboga类生物碱的方法，包括以下步骤：

a)在化合物5的六氟异丙醇溶液中于室温(以下室温均指20～30℃)下加入哌啶S4，然后使用微波照射8-20个循环，每个循环包括140-160℃微波照射10-20min和冷却至20-70℃保持10-20min，得到化合物6；

b)在化合物6的乙二醇二甲醚溶液中于室温下依次加入对甲苯磺酰甲基异腈，叔丁醇钾，乙醇。使用真空泵抽去反应容器内气体，再充入N₂，反复3次以上，室温下搅拌3-24h，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。得到化合物11和化合物12，各化合物的化学式如下所示：

进一步地，步骤a)中，加入的哌啶S4与化合物5的摩尔比为(0.3～0.5)：1；步骤b)中，加入的对甲苯磺酰甲基异腈，叔丁醇钾，乙醇与化合物6的摩尔比为：(1.2～1.5)：(2～3)：(1.5～2)：1。

对映选择性合成Iboga类生物碱的方法，包括以下步骤：

1)在化合物5的六氟异丙醇溶液中于室温下加入哌啶S4，然后使用微波照射8-20个循环，每个循环包括140-160℃微波照射10-20min和冷却至20-70℃保持10-20min，得到化合物6；

2)在PPh₃EtBr的THF溶液中于室温下加入叔丁醇钾，在室温下搅拌至溶液变为橙色，然后加入化合物6的THF溶液，并在室温下搅拌1-10h，使用水淬灭，并用CH₂Cl₂萃取，有机层合并后干燥，纯化，得到化合物8；

3)在化合物8的甲醇溶液中于室温下加入Pd/C，将反应容器中气体置换为氢气，于室温下搅拌1-24h，混合物过滤，洗涤，纯化，得到化合物Epiibogamine或消旋Epiibogamine；或者

在化合物8的乙醇溶液中于室温下加入Fe(acac)₃和苯硅烷，使用真空泵抽去反应容器内气体，再充入N₂，反复3次以上，加入过氧化叔丁醇，使用真空泵抽去反应容器内气体，再充入N₂，反复3次以上，升温至40-80℃搅拌4-8h。反应混合物用CH₂Cl₂稀释，用水淬灭，用含10％甲醇的CH₂Cl₂萃取，有机层合并后干燥，纯化，得到化合物Ibogamine(或消旋Ibogamine)与Epiibogamine(或消旋Epiibogamine)的混合物，

各化合物的化学式如下所示：

进一步地，步骤2)中，有机层合并后用无水Na₂SO₄干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。

进一步地，步骤3)中单独制备化合物Epiibogamine(或消旋Epiibogamine)时，混合物通过硅藻土过滤，使用MeOH洗涤。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化；制备化合物Ibogamine(或消旋Ibogamine)与Epiibogamine(或消旋Epiibogamine)的混合物时，有机层合并后使用Na₂SO₄干燥。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化，得到化合物Ibogamine(或消旋Ibogamine)与Epiibogamine(或消旋Epiibogamine)的混合物。该混合物使用PTLC分离。