[发明专利]阿托伐他汀钙肠溶片及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于降血脂药物技术领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙肠溶片及其制备方法和应用。

背景技术

心血管病是危害人类健康的最大疾病。全球平均每年死于心脑血管病患者超过1500多万人。在许多国家心血管疾病已跃居为首位。其发病率和死亡率同人体脂质代谢失调、血清总胆固醇过高和动脉粥状硬化密切相关。临床学、流行病学和病理学的研究表明，人类的冠心病和动脉样硬化形成和演变过程中，过多的低密度脂蛋白将影响血小板活性形成血栓。

调研显示：我国中老年高血脂症非常普遍，大部分中老年高血脂症属于高胆固醇症(TC)和甘油三酯(TG)异常，这是形成动脉粥样硬化导致心脑血管病的主要病理基础，调脂药物则是防治心脑血管疾病的战略性根本措施。羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂自从80年代初问世以来，已发展到第三代产品，而他汀类药物在降血脂药品中占据了主要份额。

阿托伐他汀钙(AtorvastatinCalcium)属于HMG-CoA还原酶抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的生物合成从而降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白浓度，并通过增加细胞表面的肝脏低密度脂蛋白受体以增强低密度脂蛋白的摄取和代谢。阿托伐他汀钙可有效降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性胆固醇血症以及混合型脂类代谢障碍患者血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白及甘油三酯水平，同时不同程度地升高高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白Al水平。

阿托伐他汀钙具有高亲脂性，水溶性差，对潮湿、光、热和低pH等均敏感，特别在低pH情况下(胃酸条件下)会降解为有降脂活性的内酯形式，因此阿托伐他汀钙的固体制剂经口服后，在胃液中滞留，无可避免地会发生降解，使得现有技术中的胃溶型阿托伐他汀钙片剂均存在着生物利用度差、个体差异性大和副作用大(如他汀类药物引起的肌痛)等问题。

中国专利CN103705484A公开了一种稳定的阿托伐他汀钙片及其制备方法，属于胃溶型，片芯由5％-20％的阿托伐他汀钙，15-60％的填充剂、5％-20％的崩解剂、润滑剂以及适当用量的复合稳定剂组成，薄膜衣层含有碳酸钙、氧化镁、碳酸氢钠等稳定剂，但是加入的碳酸钙等碱性物质会与胃酸反应，导致便秘、胃肠胀气、消化不良等不良副反应。

中国专利CN104127391A公开了一种含有阿托伐他汀钙的固体药物组合物，属于肠溶型阿托伐他汀钙片剂，具有良好的稳定性和可控性，但并没有描述该肠溶型片剂的生物利用度和个体差异性。

现有技术中的阿托伐他汀钙肠溶片为普通的肠溶制剂，药物在肠道中随机释放，不能保证阿托伐他汀钙被充分吸收和利用。因此，制备一种阿托伐他汀钙肠溶片，能够保证阿托伐他汀钙和吸收促进剂选择性地粘附在肠道的特定区域内进行单向缓慢地释放，从而提高药物的吸收率和生物利用度，同时降低个体差异和副反应，已成为市场所急需，具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的第一个目的在于解决现有技术中阿托伐他汀钙大多为胃溶型，存在的吸收差，个体差异性大，副作用大等问题，从而提供一种阿托伐他汀钙肠溶片，能够选择性地粘附在肠道的特定区域内进行缓慢的释放，提高阿托伐他汀钙的生物利用度，降低个体差异性和副反应。

本发明的第二个目的在于提供一种阿托伐他汀钙肠溶片的制备方法。

本发明的第三个目的在于提供一种阿托伐他汀钙肠溶片作为降血脂药物的应用。

为解决上述的技术问题，本发明的阿托伐他汀钙肠溶片，由片芯及单向粘附式包衣层组成，所述片芯由阿托伐他汀钙、癸酸钠、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮-k30(PVP-k30)、微粉硅胶、硬脂酸镁组成，所述单向粘附式包衣层由内向外依次包括隔离层、单向粘附层和肠溶层。

优选地，所述片芯按重量百分比由以下组分组成：

所述隔离层组分为羟丙基甲基纤维素(HPMCE5)，所述单向粘附层组分为乙基纤维素EC，所述肠溶层组分为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯聚合物水分散体(L30D55)。

优选地，所述HPMCE5层含量为3～4mg/片，所述EC层含量小于2mg/片，所述L30D55肠溶层含量大于30mg/片。

所述单向粘附层和所述隔离层上具有释放药物的小孔。

优选地，所述阿托伐他汀钙肠溶片的制备方法包括以下步骤：

(1)原辅料处理：将配方量的辅料癸酸钠、甘露醇以及PVP-k30混合均匀，得到辅料混合物；将配方量的阿托伐他汀钙用适量无水乙醇充分混悬，然后加到辅料混合物中，制得原辅料混合物；