[发明专利]一种罗库溴铵的生产工艺

权利要求书

1.一种罗库溴铵的生产工艺，其特征在于：包括以下步骤：

(1)、(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二 (乙酰氧基)-5-雄甾烷的制备

将(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-5-雄甾烷 -3,17-二醇和无水二氯甲烷加入50L反应釜中；降温冷却至0～5℃后， 加入乙醋酐，缓慢升温至室温，反应6～8小时后倒入到冰水混合物中， 将温度调节至5℃，加入氨水调pH为8.5，分液，水相用二氯甲烷提 取一次，合并有机层，水洗3次，分层，有机层用无水硫酸钠干燥， 压滤，滤液40℃减压蒸干得(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1- 吡咯烷基)-3,17-二(乙酰氧基)-5-雄甾烷；

(2)、(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基 -17-乙酰氧基-5-雄甾烷的制备

将(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二(乙酰 氧基)-5-雄甾烷加入二氯甲烷中，室温搅拌均匀后；加入6N盐酸， 加毕，调节温度至20-25℃，搅拌反应7～8小时；降温至10℃以下， 调pH为8～9，分液，水相用10L二氯甲烷提取一次，合并有机相， 水洗3次，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，压滤，滤液50℃减压 蒸干，得到(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基 -17-乙酰氧基-5-雄甾烷粗品，再精制、干燥得到 (2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基 -5-雄甾烷；

(3)、1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)-5- 雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物的制备

将(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙 酰氧基-5-雄甾烷和二氯甲烷加入反应釜中，通入氮气，调节温度至 10℃，避光，滴加3-溴丙烯，滴加时间控制为30分钟，加毕，避光 反应10～12小时，加入活性炭，搅拌30分钟；采用无菌过滤器过滤 后得滤液即为1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉 基)-5-雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物粗品，再精制、干燥得 到1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)-5-雄甾烷 -16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物。

2.根据权利要求1所述的罗库溴铵的生产工艺，其特征在于： 步骤(2)中精制、干燥具体过程如下：在(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗 啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷粗品中加入丙酮 和乙腈，加热至全部溶解，加入活性炭，加热至80℃，回流搅拌30 分钟，热过滤，滤液冷却至15～25℃，析晶5小时以上，压滤，滤饼 用乙腈洗涤，50℃真空干燥15小时后得到(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4- 吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷。

3.根据权利要求1所述的罗库溴铵的生产工艺，其特征在于： 步骤(3)中精制、干燥具体过程如下：

精制：在反应器中加入乙酸乙酯/乙醚混合液，通入氮气，降温 至5～10℃；避光滴加1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4- 吗啉基)-5-雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物粗品，滴加时间控 制为1小时，滴毕，搅拌1小时后，离心，滤饼用乙酸乙酯/乙醚混 合液洗涤，得滤饼；

将滤饼溶于二氯甲烷中，重复上述精制过程一次；

干燥：滤饼于55℃真空干燥至恒重得到1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17- 乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)-5-雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴 化物。

4.根据权利要求3所述的罗库溴铵的生产工艺，其特征在于： 步骤(3)中乙酸乙酯/乙醚混合液中乙酸乙酯与乙醚的体积比为1：1。