[发明专利]一种硝呋太尔的生产工艺

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种硝呋太尔的生产工艺。

背景技术

硝呋太尔(Nifuratel),其化学名称为：5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5- 硝基-2-呋喃)亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮，分子式为C10H11N3O5S， 化学结构式如下：

硝呋太尔是硝基呋喃类抗菌素类药物，具有显著的治疗阴道混合 感染的作用。其杀滴虫活性与甲硝唑等效，同时具有抗菌作用，还能 有效地杀灭沙眼衣原体和支原体，对念珠菌也有一定的活性。硝呋太 尔口服和阴道给药显示其耐受性良好，也无耐药现象，对细菌性阴道 炎的治愈率与氨苄青霉素、羧苄青霉素等效，且不良反应发生率显著 低于氨苄青霉素、羧苄青霉素。硝呋太尔是一个广谱抗菌素，尤其对 妇科感染的常见病原体如革兰氏阳性和阴性细菌、滴虫、霉菌、衣原 体和支原体都有强的杀灭作用，对由细菌、滴虫、霉菌和念珠菌引起 的外阴、阴道感染和白带增多及泌尿系统感染、消化道阿米巴病及贾 第虫病有良好的治疗效果。

现有的文献报道的硝呋太尔的合成主要路线如下：

分析该线路可以看出：该路线使用硫脲和硫酸二甲酯为原料工艺 较复杂，成本较高，同时，原料硫酸二甲酯有很大的毒性。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种安全可靠、收率高的硝呋太尔的生 产工艺。

为了实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：

一种硝呋太尔的生产工艺，包括以下步骤：

(1)甲硫基环氧丙烷的合成

依次将7.0kg环氧氯丙烷、0.5kg四丁基溴化铵加入15L的二氯 甲烷中，调节温度为0±5℃后，向反应液中滴加24.8kg质量分数为 21.5％甲硫醇钠水溶液，滴加时间控制在1.5±0.5小时，升温至25±2℃ 再反应1.5±0.5小时；静置分液，用3.5L二氯甲烷萃取2次，合并有 机相，用10L纯化水洗涤三次，在温度为40±5℃、常压下除去二氯 甲烷，减压蒸馏收集45-64℃馏分，得甲硫基环氧丙烷；

(2)3-甲硫基-2-羟基丙基肼的合成

将9kg质量分数为80％的水合肼加入到反应釜中，加热至 70-75℃，滴加甲硫基环氧丙烷，反应4±0.5小时，降温至60±5℃， 减压蒸出多余的水合肼，加入6L无水乙醇，再减压蒸馏，以进一步 除去水和水合肼，得到3-甲硫基-2-羟基丙基肼；

(3)3-氨基-5-(甲硫甲基)-2-恶唑烷酮的合成

将3-甲硫基-2-羟基丙基肼加入反应釜中，加入4.86kg碳酸二乙 酯，搅拌15±5分钟，加入甲醇钠的无水乙醇溶液，回流3±0.5小时， 减压蒸馏除去剩余的碳酸二乙酯，即得到3-氨基-5-(甲硫甲基)-2- 恶唑烷酮；

(4)5-硝基糠醛的合成

将10kg5-硝基糠醛二乙酯与17.36L质量分数为95％乙醇混合 后，加入21kg10％硫酸，回流1±0.5h至原料反应完毕，降至室温， 得到5-硝基糠醛备用；

(5)硝呋太尔粗品的制备

在步骤(3)的产物中加入0.5kg无水乙醇得到(3-氨基-5-(甲 硫甲基)-2-恶唑烷酮)无水乙醇溶液，然后滴加到步骤(4)产物中， 控制滴加时间为1±0.1小时，室温搅拌反应2±0.5小时，过滤出固体， 滤饼用甲醇充分洗涤，40±5℃真空干燥，得到硝呋太尔粗品；

(6)硝呋太尔的精制

将硝呋太尔粗品加入到18L的冰醋酸/乙腈混合溶液中，回流 0.5±0.1小时至全部溶解，搅拌析晶5±0.5小时，减压抽滤，滤饼用无 水乙醇洗涤，于40℃下真空干燥48±0.5小时即可；

(7)硝呋太尔的干燥

离心滤饼装入铺好无纺布的干燥托盘，将滤饼压碎，送入真空干 燥箱，保持真空度-0.09～-0.1MPa冷抽1±0.1小时后，加热至40±5℃， 真空干燥48±0.5小时，卸掉真空，待干燥箱内温度降至室温取出物 料，带盘直接送入包装室即可。

优选地，所述的步骤(3)中甲醇钠的无水乙醇溶液中无水乙醇 为2.5L，甲醇钠为0.5kg。

优选地，所述的步骤(6)中冰醋酸/乙腈混合溶液中冰醋酸与乙 腈的体积比为1：1。