[发明专利]使用奈福泮化合物治疗侵袭型纤维瘤病和β-联蛋白介导的疾病的方法

说明书

本发明提供了β‑联蛋白介导的疾病的治疗方法，包括施用奈福泮化合物。具体而言，关注来自于β‑联蛋白过量或者不希望表达的疾病的治疗。所述化合物包括奈福泮、其类似物、其前药以及奈福泮的盐和溶剂化物。β‑联蛋白介导的疾病优选自纤维增生疾病(诸如瘢痕、侵袭型纤维瘤病和纤维症)以及癌症(诸如结肠癌、黑色素瘤、肝癌、卵巢癌、子宫内膜癌、髓母细胞瘤、毛母质瘤和前列腺癌)。

本分案申请是基于申请号为201080057504.7，申请日为2010年 12月15日，发明名称为“使用奈福泮化合物治疗瘢痕和β-联蛋白介导的疾病的方法”的原始中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明主要涉及瘢痕和β-联蛋白介导的疾病的治疗。

背景技术

纤维增生进程是一组特征在于间质成纤维细胞样梭形细胞过度增生的疾病。它们范围涵盖了从肥大性伤口到诸如侵袭型纤维瘤病(AF) 的肿瘤进展。

在伤口愈合的过程中，几种细胞类型和信号通道被活化从而重组皮肤的上皮和真皮层。在皮肤损伤之后，开始三个连续不同的但相重叠的进程：炎症、增生和重塑。在增生期，间质成纤维细胞样细胞聚积在皮肤的表皮组分中而上皮细胞屏障层被改造(Singer1999， Martin 1997，McClain 1996)。β-联蛋白已经显示出调节上皮和间充质细胞活性，因此它能促进表皮间充质细胞的增生和分化和减少上皮角蛋白细胞的转移(Cheon 2002)。小鼠模型已经表明β-联蛋白能够调节最终伤口的大小，而由锂处理所诱导的β-联蛋白水平导致更大尺寸的伤口愈合(Cheon 2006)。并且，在四环素调节的促进子控制之下的，在间充质细胞中表达稳定β-联蛋白的转基因鼠已经被生产出来。将有增生性皮肤伤口的已经愈合的受伤小鼠与野生型对照小鼠相比较(Cheon 2002)。这表明β-联蛋白在间充质细胞中的重要性和它在伤口愈合中的决定性作用。

另一种β-联蛋白介导的纤维增生疾病为侵袭型纤维瘤病(AF)，也被称作硬纤维瘤。AF是一种局部侵袭型软组织肿瘤，包括间质成纤维细胞样梭形细胞。AF作为零星病灶或者诸如家族性多发性腺癌 (FAP)的家族性综合征而发生。β-联蛋白稳定作用普遍出现在AF中，其通过提高的β-联蛋白水平和增加的β-联蛋白-介导的转录活性表现出来。此外，β-联蛋白稳定作用足以引起AF，如在使用β-联蛋白稳定型过度表达的基因小鼠模型中所示的(Cheon 2002)。这暗示了β-联蛋白在纤维增生疾病中的关键作用和它在间充质细胞中的重要性。

除了β-联蛋白在纤维增生疾病中的作用之外，大量研究已经表明β-联蛋白表达失调在诸如结肠癌、黑色素瘤、肝细胞癌、卵巢癌、子宫内膜癌、髓母细胞瘤、毛母质瘤和前列腺癌的大量恶性肿瘤的起源中是重要事件。β-联蛋白变异在这一组癌症的进展中表现为关键步骤，这表明它在细胞增生或者细胞死亡的控制中的重要作用(如Polakis P. The manyways of Wnt in cancer.Curr Opin Genet Dev.2007年2月； 17(1):45-51所描述的)。

考虑到上述情况，有望研发出有效治疗可能与β-联蛋白相关的病况和疾病的新方法。

发明概述

现在已经发现奈福泮及其类似物，对于治疗如纤维增生疾病的β- 联蛋白介导的疾病以及治疗瘢痕组织有益。

相应地，在本发明的一个方面，提供一种在哺乳动物中治疗β-联蛋白-介导的疾病或者病况的方法，包括向哺乳动物施用奈福泮，或其功能上相当的类似物、前药、盐或者溶剂化物。

在发明的另一个方面，一种治疗瘢痕组织或者减少瘢痕组织形成的方法包括向组织施用治疗有效量的奈福泮，或其药学上可接受的类似物、盐、溶剂化物或者前药。

在可选择的一个方面，提供了一种产品，其包括包装和包括奈福泮或其功能上相当的类似物、盐、溶剂化物或者前药的组合物。