[发明专利]一种无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种无定型态的舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法，又涉及一种含有无定型舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的药用组合物。

背景技术

舒尼替尼（Sunitinib），化学名为N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-((Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。舒尼替尼L-苹果酸盐是一种新型的口服多靶点抗肿瘤药物，属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂，商品名为索坦（Suntent），是由美国辉瑞公司（Pfizer）研发成功的，具有双重抗肿瘤作用，是唯一突破晚期肾癌2年生存期的治疗药物，在肾细胞癌及胃肠间质瘤治疗领域具有核心地位，于2006年2月在美国上市，2008年在中国上市。

虽然舒尼替尼L-苹果酸盐的疗效显著，但仍然存在一些缺陷。专利WO03/016305 A1公开了晶型的舒尼替尼L-苹果酸盐，但晶型舒尼替尼L-苹果酸盐的溶解度较差。专利WO2009/156837中公开了舒尼替尼L-苹果酸盐无定型及其制备方法，无定型舒尼替尼L-苹果酸盐虽然有较好的溶解度，但无定形态的舒尼替尼L-苹果酸盐物理稳定性和化学稳定性都存在问题，成药性不好，难以达到药用的要求。

药物的固体形态直接影响原料药的溶解速率、制剂的溶出度和生物利用度，为了提高药物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常会开发药物的新的固体形态，由于晶型舒尼替尼L-苹果酸盐在生物利用度方面的不足和无定型药物稳定性不足，寻找新的无定型舒尼替尼L-苹果酸盐的固体分散体及其制备方法就显得十分必要。

专利WO2010039798公开了无定型舒尼替尼L-苹果酸盐和辅料组合物的制备方法，其中辅料为PVP、环糊精、微晶纤维素、麦芽糖、海藻糖、乳糖、半乳糖、甘露醇、蔗糖、聚乙二醇、果糖、羟丙甲基纤维素，硬脂酸，己六醇，但未报道组合物的溶解性和稳定性数据，并且其制备方法中干燥过程都是通过喷雾干燥或者冻干来实现，操作不便，价格高昂，不利于工业化生产。

专利WO2013160916A1公开了无定型舒尼替尼L-苹果酸盐和辅料的固体分散体及其制备方法，其中辅料为羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、共聚维酮、司盘20、聚乙二醇、聚乙烯己内酰胺中的一种或多种，未报道固体分散体的溶解性和稳定性数据，并且其制备方法中干燥过程也需要通过冻干来实现。

因此，开发溶解性和稳定性更好的无定型舒尼替尼L-苹果酸盐和辅料的固体分散体，以及更为简便低廉、适合工业化的制备方法以用于制剂生产是非常有必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法，得到稳定性及分散性良好的无定型态的舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体，增加了舒尼替尼L-苹果酸的溶出度，该制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。

为了达到上述目的，本发明的技术方案如下：

一种舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体，该固体分散体包含舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料，两者的重量比为1:0.1~100，其中，所述的舒尼替尼L-苹果酸盐为无定型态，所述固体分散体的X-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无舒尼替尼L-苹果酸盐的晶体的特征峰。

进一步，所述药用辅料选自羟丙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。

本发明的舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：

1)将舒尼替尼、L-苹果酸和药用辅料混合，在溶剂中混合，混合温度为-50~150℃，形成含舒尼替尼L-苹果酸盐和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，舒尼替尼与L-苹果酸的摩尔比为1:0.95~1.05，舒尼替尼L-苹果酸盐与溶剂的重量比为0.001~100:1，舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的重量比为1:0.1~100；

2)除去步骤1）得到的溶液或悬浮液中的溶剂，得到无定型态的舒尼替尼L-苹果酸盐与药用辅料的固体分散体。