[发明专利]一种2‑芳基氟代哌啶衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-芳基氟代哌啶衍生物，及高选择性制备2-芳基氟代哌啶衍生物的方法，属于药物中间体合成技术领域。

背景技术

哌啶环作为重要的药效团存在于许多药物之中。例如：多羟基的哌啶衍生物米格列醇(Miglitol)作为α-葡萄糖苷酶的抑制剂，是治疗糖尿病的一线药物。含芳基的哌啶衍生物帕罗西汀(paroxetine)作为5-羟色胺再吸收选择性制剂是重要治疗抑郁症的药物。爱维莫潘(Alvimopan)作为μ型阿片受体的激活剂，用于治疗胃肠功能紊乱，在2012年高居美国前200个畅销零售药物的第三十七位。

目前大多数的具有潜在药用价值的该类化合物一般都是官能化氟代哌啶，即在氟原子的邻位有羟基或者氨基官能团。如东华大学的卿凤翎教授合成的系列isofagomine的类似物，该类多羟基氟代哌啶一般具有优异的糖苷酶抑制活性[(a)Li,R.-J.；Bols,M.；Rousseau,C.；Zhang,X.-G.；Wang,R.-W.；Qing,F.-L.Tetrahedron,2009,65,3717–3727l；(b)Yang,Y.；Zheng,F.；Bols M.；Marinescu,L.G.；Qing,F.-L.J.Fluorine Chem.2011,838–845.]，对酶的抑制是一种新颖的治疗癌症的策略。MK-0731是该类酶的抑制剂，目前已经作为治疗taxanerefractory solid tumors进入了临床一期研究。3是高效的血小板衍生生长因子受体的抑制剂，该类抑制剂可以用于癌症等重大疾病的治疗。而4则作为5-HT1A的激动剂，具有抗抑郁和镇痛的潜在用途。

氟代哌啶具有优异的生物活性和潜在的药用价值，氟代哌啶环的合成已经成为有机合成中的热点之一。根据氟的来源，氟代哌啶的合成主要有以下两种方法(1)利用亲核氟化试剂DAST，DeoxyFluor，Olah试剂，NEt_3.3HF等制备；[(a)Al-Maharik,N.；O’Hagan,D.Aldrichimica Acta 2011,44,65–75；(b)Déchamps,I.；Gomez Pardo,D.；Cossy,J.Synlett 2007,263–267；(c)Huang,H.T.；Lacy,T.C.；Blachut,B.；Ortiz,G.X.Org Lett 2013,15,1818-1821；(d)Launay,G.G.；Slawin,A.M.Z.；O'Hagan,D.Beilstein J Org Chem 2010,6；(e)Kishi,Y.；Inagi,S.；Fuchigami,T.Eur J Org Chem 2009,103-109；(f)Kishi,Y.；Nagura,H.；Inagi,S.；Fuchigami,T.Chem Commun 2008,3876-3878；(g)Okoromoba,O.E.；Hammond,G.B.；Xu,B.Org.Lett.2015,17,3975-3977].(2)利用亲电氟化试剂，进行分子内胺氟化反应制备；[(a)Wu,T.；Yin,G.Y.；Liu,G.S.J.Am.Chem.Soc.2009,131,16354；(b)Li,Z.D.；Song,L.Y.；Li,C.Z.J Am Chem Soc 2013,135,4640-4643；(c)Kong,W.Q.；Feige,P.；de Haro,T.；Nevado,C.Angew Chem Int Edit 2013,52,2469-2473.]

氟代哌啶在癌症、抑郁症和糖尿病等严重威胁人类身心健康疾病治疗的新药创制中已经显示了重要的应用前景，缺乏高效合成方法是制约该类化合物新药创制的瓶颈。由于传统的直接氟化试如：Py·HF、Et₂NSF₃(DAST)和NEt_3.3HF等大都比较活泼，反应较剧烈，存在反应选择性差、原子经济性一般、产物光学纯度低、官能团的兼容性较差等缺陷，因此亟需发展一种高效制备方法提供更多含氟哌啶衍生物。

发明内容

针对现有技术存在的缺陷，本发明的第一个目的在于提供一种具有全新结构的2-芳基氟代哌啶衍生物，构建含新型2-芳基氟代哌啶化合物库，为药物筛选和新药合成提供原料来源。