[发明专利]高纯低色度吉非罗齐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度、代色度吉非罗齐药的制备方法，属于药物化学技术领域，具体涉及一种颜色纯白、液相归一含量在99.9％以上，色度在3.0以下的吉非罗齐的制备方法，以便吉非罗齐长期保存时不会发红变色。

背景技术

吉非罗齐(Gemfibrozil)，化学名为2,2-二甲基-5-(2,5-二甲苯基氧基)-戊酸，英文名为5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoic acid，结构式如下：

吉非罗齐是氯贝丁酸类血脂调节药，用于高脂血症，药效稳定，不良反应率低，安全性高，可长期服用，并可防止动脉硬化，有助于减少心肌梗塞发病率。美国于1982年上市，适用于严重Ⅳ或Ⅴ型高脂蛋白血症、冠心病危险性大而饮食控制、减轻体重等治疗无效者，也适用于Ⅱb型高脂蛋白血症、冠心病危险性大而饮食控制、减轻体重、其它血脂调节药物治疗无效者。

在吉非罗齐的合成方面，国内外已经有多种工艺路线报导，ES549470,ES549469,US3674836，US4665226,DE1925423,organic process research&development(2013,17,963-966),CN101723823等文献报导了吉非罗齐的合成方法，可以概括为图1所示。

上述制备方法基本归结为二条路线：

1)二甲酚与溴氯丙烷或二溴丙烷醚化后，再连上丁酸片段结构制备吉非罗齐。

2)先制备卤代戊酸及其衍生物片段，再与二甲酚片段对接合成吉非罗齐。

但不管用哪种方法，都离不开2，5-二甲酚参与反应。目前国内外工业化比较成熟的具体工艺如图2所示，但图1与图2所示的文献工艺中均未涉及如何通过控制工艺过程中2，5-二甲酚的残留来控制成品吉非罗齐的颜色和色度的稳定性。

图2中：化合物1即为5-氯代-2，2-二甲基戊酸异丁酯，化合物2即为2，5-二甲酚，化合物3即为吉非罗齐异丁酯。大部分化合物2以钠盐的形式溶于下层的水层；但由于2，5-二甲酚与氢氧化钠在水中生成钠盐时会有个反应平衡，所以会有极少量的游离二甲酚存在、残留、并萃取到上层有机层即吉非异丁酯层。因此，由于吉非罗齐合成工艺中需要用到2，5-二甲酚，而2，5-二甲酚熔点只有75～77℃，沸点210～212℃，能升华，能与水蒸汽一同挥发，具有烟熏的气味，同时兼具酚类物质易氧化的特征，因此工艺过程中这个化合物一旦有微量残留到后续工段，就会易因光照、受热、与空气接触后缓慢氧化而致成品吉非罗齐产品发红、变暗、有异味。制备吉非异丁酯时，残余的2，5-二甲酚经高温蒸馏工序更易变色并微量残留到吉非罗齐中去，从而导致吉非罗齐不合格、长期贮存易变质等问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种高纯、低色度吉非罗齐的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种高纯、低色度吉非罗齐的制备方法，包括步骤1)的制备吉非异丁酯粗品：2，5-二甲酚在碱水溶液中于四丁基溴化铵的催化作用下、于回流温度下与5-氯代-2，2-二甲基戊酸异丁酯进行缩合反应；缩合反应的所得物分出的有机层(位于上层)经碱液Ⅰ洗涤，得吉非异丁酯粗品；还包括以下步骤：

2)、在吉非异丁酯粗品中加入碱液Ⅱ，直至所得体系的pH值为10.0～12(较佳为10.0～10.5)，然后减压精馏，得吉非罗齐异丁酯；

3)、吉非罗齐异丁酯经回流碱水解、调酸，得粗品：

在步骤2)所得的吉非罗齐异丁酯中加入碱，于水中在回流温度下进行水解反应5～6小时；所述碱与步骤1)中的5-氯代-2，2-二甲基戊酸异丁酯的摩尔比为3.5～4.0:1；

所得的水解反应产物先减压回收生成的异丁醇；然后进行萃取(利用石油醚)，萃取所得的水层用盐酸(浓盐酸)调pH＝2.5～3，然后冷却至0～5℃(保温0.5～1小时)，析出吉非罗齐粗品(淡黄色)；

4)、粗品精制：

在吉非罗齐粗品中加入醇水溶液，升温至回流并保温0.5～1小时，冷却降温(降温速率例如为1～2℃/分钟)至0～5℃并保温搅拌1.5～2.5小时(较佳为2小时)，过滤，所得的滤饼烘干，得高纯度、低色度的吉非罗齐(即，液相归一含量在99.9％以上，色度在3.0以下)。

作为本发明高纯、低色度吉非罗齐的制备方法的改进：

步骤2)的碱液Ⅱ中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾，优选碳酸钾。

作为本发明高纯、低色度吉非罗齐的制备方法的进一步改进：